의약품 품목 변경허가 보고서

접수일자		2025-03-28	접수번호	20250049200 20250049461 20250049481
변경신청사항		효능·효과, 용법·용량, 사용상의 주의사항
신 청 인 (회사명)		한국엠에스디(주)
제 품 명		프레비미스정240밀리그램(레테르모비르) 프레비미스정480밀리그램(레테르모비르) 프레비미스주(레테르모비르)
주성분명 (원료의약품등록 번호)		레테르모비르[수90-27-ND]
제조/수입 품목		□ 제조 ■ 수입	전문/일반	■ 전문 □ 일반
제형/함량		•프레비미스정240밀리그램 - 이 약 1정(618.0 mg) 중, 레테르모비르 240.0밀리그램 •프레비미스정480밀리그램 - 이 약 1정(1229 mg) 중, 레테르모비르 480.0밀리그램 •프레비미스주 - 이 약 1mL 중, 레테르모비르 20.0밀리그램
기 허가사항	허가일자	2018-12-26
	효능·효과	1. 조혈모세포이식(HSCT) 수여자의 거대세포바이러스(CMV) 예방 동종조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 거대세포바이러스(CMV)-혈청 양성[R+] 환자에서 거대세포바이러스(CMV) 감염 및 질환의 예방 2. 신장이식 수여자의 거대세포바이러스(CMV) 예방 거대세포바이러스(CMV) 혈청 양성인 공여자로부터 신장이식을 받은 성인 거대세포바이러스(CMV) 혈청 음성 환자[D+/R-]에서 거대세포바이러스(CMV) 질환의 예방
	용법·용량	•프레비미스정240밀리그램, 480밀리그램 이 약은 정맥주사 제형(240 mg 및 480 mg) 또한 사용할 수 있다. 이 약 정제와 정맥주사 제형은 의사의 결정에 따라 서로 교차해서 투여할 수 있으며, 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약의 정맥주사제는 히드록시프로필 베타덱스 성분을 함유하고 있으므로 경구 투여가 불가능한 경우에만 사용한다. 환자가 경구 투여가 가능해질 경우 바로 정제로 교차하여 투여한다. 1. 성인 권장 용량 이 약의 권장 용량은 1일 1회 480 mg이다. 이 약은 사이클로스포린과 병용투여하는 경우 용량이 조절되어야 한다. 조혈모세포이식(HSCT) 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 이후에 이 약의 투여를 시작해야 한다. 이 약은 이식 당일 및 조혈모세포이식 후 28일 이내에 시작할 수 있다. 이 약은 생착 전이나 후에 시작할 수 있다. 조혈모세포이식 후 100일까지 이 약을 계속 투여한다. 말기 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 환자의 경우, 조혈모세포이식 후 200일까지 이 약을 계속 투여할 수 있다. 신장이식 이 약은 이식 당일 및 신장이식 후 7일 이내에 투여를 시작할 수 있다. 이식 후 200일까지 이 약을 계속 투여한다. 2. 성인에서의 용량 조절 이 약을 사이클로스포린과 병용투여하는 경우, 이 약의 용량을 1일 1회 240 mg으로 감량하여야 한다[사용상의 주의사항, 4. 상호작용 항 참조]. 이 약의 투여를 시작한 이후에 사이클로스포린을 투여하는 경우, 이 약의 다음 용량은 1일 1회 240 mg으로 감량하여야 한다. 이 약의 투여를 시작한 이후에 사이클로스포린의 투여를 중단한 경우, 이 약의 다음 용량은 1일 1회 480 mg으로 증량하여야 한다. 사이클로스포린의 농도가 높아서 사이클로스포린의 투여를 일시적으로 중단한 경우, 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 3. 신장애 환자 크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 이상의 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 투석 환자를 포함한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 미만의 말기 신질환 환자에서 이 약은 평가된 바 없다.([4. 간장애 환자 항 및 사용상의 주의사항, 8. 신장애 환자에 대한 투여 항 참조]. 4. 간장애 환자 경증(Child-Pugh Class A)에서 중등증(Child-Pugh Class B)의 간장애에 따른 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증(Child-Pugh Class C)의 간장애 환자에게는 이 약이 권장되지 않는다. 중등증 또는 중증의 신장애를 동반한 중등증의 간장애 환자에게는 이 약이 권장되지 않는다[사용상의 주의사항, 9. 간장애 환자에 대한 투여 항 참조]. 5. 투여방법 정제는 전체를 그대로 삼켜야 하며, 식사와 관계없이 투여할 수 있다. 정제는 쪼개거나, 부수거나 씹어서는 안 된다. 6. 복용을 잊었을 경우 환자가 이 약의 복용을 잊었을 경우, 이 사실을 기억한 즉시 복용하도록 설명한다. 다음 복용 시점까지 이 사실을 기억하지 못했을 경우, 누락한 용량은 생략하고 원래의 복용 스케줄에 따라 복용하도록 한다. 환자들이 다음 복용량을 2배로 늘리거나 처방된 용량 이상을 복용하지 않도록 안내한다. • 프레비미스주 이 약은 경구 투여 제형(240 mg 및 480 mg) 또한 사용할 수 있다. 이 약 정제와 정맥주사 제형은 의사의 결정에 따라 서로 교차해서 투여할 수 있으며, 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약의 정맥주사제는 히드록시프로필 베타덱스 성분을 함유하고 있으므로 경구 투여가 불가능한 경우에만 사용한다. 환자가 경구 투여가 가능해질 경우 바로 정제로 교차하여 투여한다. 1. 성인 권장 용량 이 약의 권장 용량은 1일 1회 480 mg이다. 이 약은 사이클로스포린과 병용투여하는 경우 용량이 조절되어야 한다. 조혈모세포이식(HSCT) 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 이후에 이 약의 투여를 시작해야 한다. 이 약은 이식 당일 및 조혈모세포이식 후 28일 이내에 시작할 수 있다. 이 약은 생착 전이나 후에 시작할 수 있다. 조혈모세포이식 후 100일까지 이 약을 계속 투여한다. 말기 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 환자의 경우, 조혈모세포이식 후 200일까지 이 약을 계속 투여할 수 있다. 신장이식 이 약은 이식 당일 및 신장이식 후 7일 이내에 투여를 시작할 수 있다. 이식 후 200일까지 이 약을 계속 투여한다. 2. 성인에서의 용량 조절 이 약을 사이클로스포린과 병용투여하는 경우, 이 약의 용량을 1일 1회 240 mg으로 감량하여야 한다[사용상의 주의사항, 4. 상호작용 항 참조]. 이 약의 투여를 시작한 이후에 사이클로스포린을 투여하는 경우, 이 약의 다음 용량은 1일 1회 240 mg으로 감량하여야 한다. 이 약의 투여를 시작한 이후에 사이클로스포린의 투여를 중단한 경우, 이 약의 다음 용량은 1일 1회 480 mg으로 증량하여야 한다. 사이클로스포린의 농도가 높아서 사이클로스포린의 투여를 일시적으로 중단한 경우, 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 3. 신장애 환자 크레아티닌 청소율(CLcr)이 10mL/min 이상의 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 투석 환자를 포함한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 10mL/min 미만의 말기 신질환 환자에서 이 약은 평가된 바 없다.([4. 간장애 환자 항 및 사용상의 주의사항 8. 신장애 환자에 대한 투여 항 참조]. 이 약을 투여한 중등증 또는 중증 신장애 환자들(CLcr 50 mL/min 미만)에서 정맥 내 수송체(intravenous vehicle)인 히드록시프로필베타덱스의 축적이 발생할 수 있다. 이 환자들에 대해 혈청 크레아티닌 농도를 면밀하게 모니터링해야 한다. 4. 간장애 환자 경증(Child-Pugh Class A)에서 중등증(Child-Pugh Class B)의 간장애에 따른 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증(Child-Pugh Class C)의 간장애 환자에게는 이 약이 권장되지 않는다. 중등증 또는 중증의 신장애를 동반한 중등증의 간장애 환자에게는 이 약이 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 9. 간장애 환자에 대한 투여 항 참조]. 5. 투여방법 조제 및 투여 방법은 두 용량 모두 동일하다. 이 약은 투여 전에 희석이 필요하다[사용상의 주의사항, 11. 적용상의 주의 참조]. 희석된 용액은 멸균 0.2 μm 또는 0.22 μm 폴리에테르설폰(PES) 인라인 필터를 통해 투여해야 한다. 멸균된 0.2 μm 또는 0.22 μm PES 인라인 필터 이외의 필터를 통해 희석된 용액을 투여하지 않는다. 정맥 내 주입(IV infusion)으로만 투여해야 한다. 일시적 정맥주사(IV push 또는 bolus)로 투여해서는 안된다. 희석 후, 약 60분 동안 말초 또는 중심 정맥 카테터를 통해 정맥 내 주입으로 이 약을 투여한다. IV bag의 전체 용량을 투여한다. 6. 복용을 잊었을 경우 환자가 이 약의 복용을 잊었을 경우, 이 사실을 기억한 즉시 복용하도록 설명한다. 다음 복용 시점까지 이 사실을 기억하지 못했을 경우, 누락한 용량은 생략하고 원래의 복용 스케줄에 따라 복용하도록 한다. 환자들이 다음 복용량을 2배로 늘리거나 처방된 용량 이상을 복용하지 않도록 안내한다.
변경허가사항	변경허가일자	2025-09-29
	효능·효과	붙임 참조
	용법·용량	붙임 참조
	사용상의 주의사항	붙임 참조
	허가조건	붙임 참조
국외 허가현황		• 미국 - Prevymis(letermovir), Tablet; Oral, 240mg, 480mg, MSD 허가일 2017.11.08., 최신변경일 2025.01.30. - Prevymis(letermovir), Solution; Intraveous, 240mg/12mL, 480mg/12mL, MSD 허가일 2017.11.08. 최신변경일 2025.01.30. - Prevymis(letermovir), Pellets; Oral, 20mg, 120mg/packet, MSD 허가일 2024.08.30., 최신변경일 2025.01.30. (적응증) · HSCT 수여자에서 CMV 예방- 성인 및 6 kg 이상인 6개월 이상 소아 · KT 수여자에서 CMV 예방- 성인 및 40 kg 이상인 12세 이상 소아 • 유럽 - PREVYMIS 240 mg, 480 mg film-coated tablets, Merck Sharp & Dohme B.V., 허가일 2018.01.08., 최신개정일: 2025.05.27. (적응증) · HSCT 수여자에서 CMV 예방- 성인 및 15 kg 이상인 소아 · KT 수여자에서 CMV 예방- 성인 및 40 kg 이상인 소아 - PREVYMIS 240 mg, 480 mg concentrate for solution for infusion, Merck Sharp & Dohme B.V., 허가일 2018.01.08., 최신개정일: 2025.05.27. (적응증) · HSCT 수여자에서 CMV 예방- 성인 및 5 kg 이상인 소아 · KT 수여자에서 CMV 예방- 성인 및 40 kg 이상인 소아 - PREVYMIS 20 mg, 120 mg granules in sachet, Merck Sharp & Dohme B.V., 허가일 2025.05.27. (적응증) · HSCT 수여자에서 CMV 예방- 성인 및 5 kg 이상인 소아 · KT 수여자에서 CMV 예방- 성인 및 40 kg 이상인 소아
허가부서		의약품허가총괄과	허가담당자	박선영 심사원, 이근아 사무관, 김영주 과장
심사부서		종양항생약품과 의약품안전평가과	심사담당자	(안유) 전정희 심사원, 박소라 연구관, 안미령 과장 (RMP) 정희금 심사원 주진영 사무관, 최희정 과장
GMP* 평가부서		해당사항 없음	GMP 담당자	해당사항 없음

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 변경허가사항

○ 효능·효과

1. 조혈모세포이식(HSCT) 수여자의 거대세포바이러스(CMV) 예방

동종조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 및 소아 거대세포바이러스(CMV)-혈청 양성[R+] 환자에서 거대세포바이러스(CMV) 감염 및 질환의 예방

2. 신장이식 수여자의 거대세포바이러스(CMV) 예방

거대세포바이러스(CMV) 혈청 양성인 공여자로부터 신장이식을 받은 성인 및 소아 거대세포바이러스(CMV) 혈청 음성 환자[D+/R-]에서 거대세포바이러스(CMV) 질환의 예방

○ 용법․용량

<프레비미스정240밀리그램 및 프레비미스정480밀리그램>

이 약은 정맥주사 제형(240 mg 및 480 mg) 또한 사용할 수 있다. 이 약 정제와 정맥주사 제형은 의사의 결정에 따라 서로 교차해서 투여할 수 있으며, 용량 조절은 필요하지 않다.

이 약의 정맥주사제는 히드록시프로필 베타덱스 성분을 함유하고 있으므로 경구 투여가 불가능한 경우에만 사용한다. 환자가 경구 투여가 가능해질 경우 바로 정제로 교차하여 투여한다.

복용을 잊었을 경우

환자가 이 약의 복용을 잊었을 경우, 이 사실을 기억한 즉시 복용하도록 설명한다. 다음 복용 시점까지 이 사실을 기억하지 못했을 경우, 누락한 용량은 생략하고 원래의 복용 스케줄에 따라 복용하도록 한다. 환자들이 다음 복용량을 2배로 늘리거나 처방된 용량 이상을 복용하지 않도록 안내한다.

1. 조혈모세포이식(HSCT) 또는 신장이식을 받은 성인 및 소아 권장 용량

조혈모세포이식(HSCT): 성인 및 30 kg 이상인 소아 환자

이 약의 권장 용량은 1일 1회 480 mg으로 경구투여 또는 정맥주사로 투여한다.

이 약을 경구투여 시 권장 용량은 1일 1회 480 mg 1정 또는 240 mg 2정이다.

이 약은 사이클로스포린과 병용투여하는 경우 용량이 조절되어야 한다.

이 약은 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 이후에 이 약의 투여를 시작해야 한다. 이 약은 이식 당일 및 조혈모세포이식 후 28일 이내에 시작할 수 있다. 이 약은 생착 전이나 후에 시작할 수 있다. 조혈모세포이식 후 100일까지 이 약을 계속 투여한다. 말기 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 환자의 경우, 조혈모세포이식 후 200일까지 이 약을 계속 투여할 수 있다.

신장이식: 성인 및 40 kg 이상인 소아 환자

이 약의 권장 용량은 1일 1회 480 mg으로 경구투여 또는 정맥주사로 투여한다.

이 약을 경구투여 시 권장 용량은 1일 1회 480 mg 1정 또는 240 mg 2정이다.

이 약은 사이클로스포린과 병용투여하는 경우 용량이 조절되어야 한다.

이 약은 이식 당일 및 신장이식 후 7일 이내에 투여를 시작할 수 있다. 이식 후 200일까지 이 약을 계속 투여한다.

2. 조혈모세포이식(HSCT) 또는 신장이식을 받은 성인 및 소아에서의 용량 조절

∙ 이 약을 사이클로스포린과 병용투여하는 경우, 다음 환자군에 대해서 이 약의 용량을 1일 1회 240 mg으로 감량하여야 한다[사용상의 주의사항, 4. 상호작용 항 및 12. 전문가를 위한 정보, 가. 임상약리학 항 참조].

o 조혈모세포이식(HSCT): 성인 및 30 kg 이상인 소아 환자

o 신장이식: 성인 및 40 kg 이상인 소아 환자

∙ 이 약의 투여를 시작한 이후에 사이클로스포린을 투여하는 경우, 이 약의 다음 용량은 1일 1회 240 mg으로 감량하여야 한다.

∙ 이 약의 투여를 시작한 이후에 사이클로스포린의 투여를 중단한 경우, 이 약의 다음 용량은 1일 1회 480 mg으로 증량하여야 한다.

∙ 사이클로스포린의 농도가 높아서 사이클로스포린의 투여를 일시적으로 중단한 경우, 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

3. 신장애 환자

크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 이상의 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 투석 환자를 포함한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 미만의 말기 신질환 환자에서 이 약은 평가된 바 없다[4. 간장애 환자 항 및 사용상의 주의사항, 8. 신장애 환자에 대한 투여 항 참조].

4. 간장애 환자

경증(Child-Pugh Class A)에서 중등증(Child-Pugh Class B)의 간장애에 따른 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증(Child-Pugh Class C)의 간장애 환자에게는 이 약이 권장되지 않는다.

중등증 또는 중증의 신장애를 동반한 중등증의 간장애 환자에게는 이 약이 권장되지 않는다[사용상의 주의사항, 9. 간장애 환자에 대한 투여 항 참조].

5. 투여방법

정제는 전체를 그대로 삼켜야 하며, 식사와 관계없이 투여할 수 있다. 정제는 쪼개거나, 부수거나 씹어서는 안 된다.

<프레비미스주>

이 약은 경구 투여 제형(240 mg 및 480 mg) 또한 사용할 수 있다. 이 약 정제와 정맥주사 제형은 의사의 결정에 따라 서로 교차해서 투여할 수 있으며, 용량 조절은 필요하지 않다.

이 약의 정맥주사제는 히드록시프로필 베타덱스 성분을 함유하고 있으므로 경구 투여가 불가능한 경우에만 사용한다. 환자가 경구 투여가 가능해질 경우 바로 정제로 교차하여 투여한다.

복용을 잊었을 경우

환자가 이 약의 복용을 잊었을 경우, 이 사실을 기억한 즉시 복용하도록 설명한다. 다음 복용 시점까지 이 사실을 기억하지 못했을 경우, 누락한 용량은 생략하고 원래의 복용 스케줄에 따라 복용하도록 한다. 환자들이 다음 복용량을 2배로 늘리거나 처방된 용량 이상을 복용하지 않도록 안내한다.

1. 조혈모세포이식(HSCT) 또는 신장이식을 받은 성인 및 소아 권장 용량

조혈모세포이식(HSCT): 성인 및 30 kg 이상인 소아 환자

이 약의 권장 용량은 1일 1회 480 mg으로 경구투여 또는 정맥주사로 투여한다.

이 약을 경구투여 시 권장 용량은 1일 1회 480 mg 1정 또는 240 mg 2정이다.

이 약은 사이클로스포린과 병용투여하는 경우 용량이 조절되어야 한다.

이 약은 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 이후에 이 약의 투여를 시작해야 한다. 이 약은 이식 당일 및 조혈모세포이식 후 28일 이내에 시작할 수 있다. 이 약은 생착 전이나 후에 시작할 수 있다. 조혈모세포이식 후 100일까지 이 약을 계속 투여한다. 말기 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 환자의 경우, 조혈모세포이식 후 200일까지 이 약을 계속 투여할 수 있다.

신장이식: 성인 및 40 kg 이상인 소아 환자

이 약의 권장 용량은 1일 1회 480 mg으로 경구투여 또는 정맥주사로 투여한다.

이 약을 경구투여 시 권장 용량은 1일 1회 480 mg 1정 또는 240 mg 2정이다.

이 약은 사이클로스포린과 병용투여하는 경우 용량이 조절되어야 한다.

이 약은 이식 당일 및 신장이식 후 7일 이내에 투여를 시작할 수 있다. 이식 후 200일까지 이 약을 계속 투여한다.

2. 조혈모세포이식(HSCT) 또는 신장이식을 받은 성인 및 소아에서의 용량 조절

∙ 이 약을 사이클로스포린과 병용투여하는 경우, 다음 환자군에 대해서 이 약의 용량을 1일 1회 240 mg으로 감량하여야 한다[사용상의 주의사항, 4. 상호작용 항 및 13. 전문가를 위한 정보, 가. 임상약리학 항 참조].

o 조혈모세포이식(HSCT): 성인 및 30 kg 이상인 소아 환자

o 신장이식: 성인 및 40 kg 이상인 소아 환자

∙ 이 약의 투여를 시작한 이후에 사이클로스포린을 투여하는 경우, 이 약의 다음 용량은 1일 1회 240 mg으로 감량하여야 한다.

∙ 이 약의 투여를 시작한 이후에 사이클로스포린의 투여를 중단한 경우, 이 약의 다음 용량은 1일 1회 480 mg으로 증량하여야 한다.

∙ 사이클로스포린의 농도가 높아서 사이클로스포린의 투여를 일시적으로 중단한 경우, 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

3. 신장애 환자

크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 이상의 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 투석 환자를 포함한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 미만의 말기 신질환 환자에서 이 약은 평가된 바 없다[4. 간장애 환자 항 및 사용상의 주의사항, 8. 신장애 환자에 대한 투여 항 참조].

이 약을 투여한 중등증 또는 중증 신장애 환자들(CLcr 50 mL/min 미만)에서 정맥 내 수송체(intravenous vehicle)인 히드록시프로필베타덱스의 축적이 발생할 수 있다. 이 환자들에 대해 혈청 크레아티닌 농도를 면밀하게 모니터링해야 한다.

4. 간장애 환자

경증(Child-Pugh Class A)에서 중등증(Child-Pugh Class B)의 간장애에 따른 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증(Child-Pugh Class C)의 간장애 환자에게는 이 약이 권장되지 않는다.

중등증 또는 중증의 신장애를 동반한 중등증의 간장애 환자에게는 이 약이 권장되지 않는다[사용상의 주의사항, 9. 간장애 환자에 대한 투여 항 참조].

5. 투여방법

조제 및 투여 방법은 두 용량 모두 동일하다.

이 약은 투여 전에 희석이 필요하다[사용상의 주의사항, 11. 적용상의 주의 항 참조].

희석된 용액은 멸균 0.2 ㎛ 또는 0.22 ㎛ 폴리에테르설폰(PES) 인라인 필터를 통해 투여해야 한다.

멸균된 0.2 ㎛ 또는 0.22 ㎛ PES 인라인 필터 이외의 필터를 통해 희석된 용액을 투여하지 않는다.

정맥 내 주입(IV infusion)으로만 투여해야 한다. 일시적 정맥주사(IV push 또는 bolus)로 투여해서는 안 된다.

희석 후, 약 60분 동안 말초 또는 중심 정맥 카테터를 통해 정맥 내 주입으로 이 약을 투여한다. IV bag의 전체 용량을 투여한다.

○ 사용상의 주의사항

프레비미스정240밀리그램(레테르모비르) 및 프레비미스정480밀리그램(레테르모비르)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약은 레테르모비르 또는 이 약의 성분에 과민한 환자에는 투여하지 않는다.

2) 피모짓(pimozide): 이 약과 병용투여할 경우, 레테르모비르에 의한 시토크롬 P450 (CYP3A) 억제로 인해 피모짓의 농도가 증가하여 QT 간격 연장과 Torsades de Pointes를 유발할 수 있다[3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항 및 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 참조].

3) 맥각 알칼로이드: 이 약과 병용투여할 경우, 레테르모비르에 의한 CYP3A의 억제로 인해 알칼로이드(에르고타민[ergotamine] 및 디히드로에르고타민[dihydro-ergotamine])의 농도가 증가하여 중독증을 유발할 수 있다[3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항 및 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 참조].

4) 사이클로스포린과 병용시: 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴 또는 로수바스타틴의 병용(이들 약물의 농도가 현저히 증가하여 근육병증이나 횡문근융해증을 유발할 수 있다). 다비가트란의 병용투여는 다비가트란의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으며, 이는 출혈 위험의 증가와 관련될 수 있다. [3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항 및 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 참조]

2. 이상반응

1) 임상시험

성인

동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 성인 CMV-혈청 양성[R+] 환자

조혈모세포이식 후 14주차(~100일)까지의 예방요법

이 약의 안전성은 제3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약-대조 임상시험(P001)에서 평가되었는데, 565명의 대상자들을 무작위배정하여 조혈모세포이식 후 14주까지 이 약(N=373) 또는 위약(N=192)을 투여하고 조혈모세포이식 후 24주까지 안전성을 추적 관찰하였다. 이상사례는 이 약 투여 중 또는 투여 완료/중단 시점에서 2주 이내 평가되었다.

약물 관련성과 상관없이 심장 관련 이상사례 발생률은 위약(6%) 보다 이 약(13%)에서 더 높았다. 가장 흔한 심장 관련 이상사례는 빈맥(이 약 4%, 위약 2%) 및 심방세동(이 약 3%, 위약 1%)이었다. 한 가지 이상 심장 관련 이상사례를 경험한 환자 대부분은 경증 또는 중등증이었다.

이 약에서 10% 이상 발생하였고 위약보다 2% 이상 더 높은 빈도로 보고된 가장 흔한 이상사례는 오심, 설사, 구토, 말초부종, 기침, 두통, 피로, 복통이었으며 표 1과 같다.

표 1: P001에서 이 약 투여군의 ≥10%에서 발생하였고 위약보다 2% 더 높은 빈도로 보고된 이상사례

이상사례	이 약(N=373)	dnl 약(N=192)
오심	27%	23%
설사	26%	24%
구토	19%	14%
말초부종	14%	9%
기침	14%	10%
두통	14%	9%
피로	13%	11%
복통	12%	9%

전반적으로 이상사례로 인한 투여중단은 두 군에서 유사하였다(이 약 13%, 위약 12%). 이 약의 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상사례는 오심이었다(이 약 2%, 위약 1%). 이 약의 투여 중단을 초래한 이상사례 중 중등증의 호흡곤란과 관련있는 과민성 반응은 이 약 경구 투여 제형에서 주사 제형으로 교체하여 첫 정맥내 주입을 한 1명에서 보고되었다.

임상검사치 이상

전반적으로, 임상검사치(예, 혈액학, 화학, 신장 및 간 기능)에서 임상적으로 유의한 변화 가능성이 있는 대상자의 비율은 이 약 및 위약 투여군에서 유사하였다. 이 약과 위약 투여군 간에 생착률이나 생착시기에는 차이가 없었다.

P001에 참여한 남성에서 고환 독성의 생물표지자(biomarker)를 평가하였다. 남성 성호르몬(혈청 inhibin B, 황체형성호르몬[LH], 난포자극호르몬[FSH] 및 테스토스테론)의 기저치로부터의 변화는 이 약 및 위약 투여군에서 유사하였다.

조혈모세포이식 후 14주차(~100일)부터 28주차(~200일)까지의 예방요법

이 약의 안전성은 제3상 무작위배정, 이중맹검, 위약-대조 임상시험(P040)에서 평가되었는데, 조혈모세포이식 후 100일까지 이 약의 예방요법을 완료한 218명의 대상자를 무작위배정하여 조혈모세포이식 후 28주차(~200일)까지 이 약(N=144) 또는 위약(N=74)을 투여하고 조혈모세포이식 후 48주차까지 안전성을 추적 관찰하였다. 이상사례는 이 약 투여 중 또는 투여 완료/중단 시점에서 2주 이내 평가되었다.

이 약을 투여받은 대상자 중 최소 10%에서 보고된 이상사례에 설사(이 약12%; 위약 12%) 및 오심(이 약 11%; 위약 18%)이 포함되었다. 이 약을 투여받은 대상자의 5%와 위약을 투여받은 대상자의 1%에서 이상사례로 인해 투약이 중단되었다. 이 약의 투여 중단을 초래한 이상사례 중 어느 것도 약물과 관련된 것으로 간주되지 않았다. 조사자가 평가한 약물과의 관련성과 상관없이 심장 관련 이상사례 발생률은 이 약과 위약군에서 각각 4%였다. 심장 관련 이상사례는 두 군에서 1회 이상 보고되지 않았다.

성인 신장이식 수여자[D+/R-]

이 약의 안전성은 제3상 무작위배정, 이중 맹검, 활성 대조 임상시험(P002)에서 평가되었는데, 이식 후 28주까지 이 약(N=292) 또는 발간시클로비르(N=297)를 투여받은 589명을 대상으로 실시하였다. 이상사례는 이 약 투여 중 또는 투여 완료/중단 시점에서 2주 이내 평가되었다.

이 약을 투여받은 대상자 중 최소 10%에서 보고되고 발간시클로비르보다 빈도가 높았던(이 약 32%, 발간시클로비르 29%) 이상사례는 설사였다. 이 약을 투여받은 대상자의 4%와 발간시클로비르를 투여받은 대상자의 14%에서 이상사례로 인해 투약이 중단되었다. 시험약 중단을 초래한 이상사례 중 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 중성구감소증(이 약 1%, 발간시클로비르 2%) 및 백혈구감소증(이 약 1%, 발간시클로비르 5%)이었다.

이식 후 28주차까지 백혈구 감소증 또는 중성구 감소증(백혈구 감소증 또는 중성구 감소증의 이상사례, 또는 총 백혈구수<3500 cells/µL, 또는 절대 중성구수 <1000 cells/µL) 이 있는 대상자의 비율은 발간시클로비르군에 비해 이 약에서 더 낮았다(이 약 26%, 발간시클로비르 64%).

임상검사치 이상

이식 후 28주차까지 보고된 선별된 임상검사치 이상은 아래 표에 나와있다.

표 2: P002 선별된 임상검사치 이상

	이 약 N=292	발간시클로비르 N=297
절대 중성구수(cells/㎕)
< 500	2%	7%
500 –< 750	1%	4%
750 –< 1,000	1%	8%
헤모글로빈(g/dL)
< 6.5	2%	0%
6.5 –< 8.0	4%	5%
8.0 –< 9.5	29%	32%
혈소판(cells/㎕)
< 50,000	0%	0%
50,000 –< 100,000	1%	3%
백혈구(cells/㎕)
< 1,000	1%	2%
1,000 –< 2,000	5%	19%
2,000 –< 2,500	4%	14%
혈청 크레아티닌(mg/dL)
> 2.5	24%	22%
> 1.5 –2.5	49%	52%

소아

동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 소아 환자

이 약의 안전성은 제2b상, 공개 임상, 단일군 임상시험(P030)에서 평가되었는데, 이식 후 14주까지 이 약을 투여받은 18세 미만의 63명을 대상으로 실시하였다.

안전성 프로파일은 성인 대상의 임상시험에서 관찰된 이 약의 안전성 프로파일과 일관되게 나타났다.

3. 일반적 주의

1) 조혈모세포 수여자에서의 거대세포바이러스(CMV) DNA 모니터링

제3상 임상시험(P001)에서 이 약의 안전성 및 유효성은 예방요법 시작 전 CMV DNA 검사 결과 음성인 조혈모세포이식 환자에서 평가되었다. CMV DNA는 이식 후 14일까지 매주, 이후 24주까지 격주로 모니터링되었다. 이 약의 예방요법 완료 후에도 CMV 재활성화에 대한 모니터링을 권장한다.

2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험

이 약과 특정 의약품을 병용투여 시 알려진 또는 잠재적으로 유의한 약물상호작용이 발생할 수 있으며, 그 중 일부는 다음과 같은 결과를 초래할 수 있다.

병용 약물이나 이 약의 노출이 증가하여 임상적으로 유의한 이상반응이 발생할 수 있다.

병용 약물의 혈장 농도가 현저히 감소하여 병용 약물의 치료 효과가 감소할 수 있다.

용량에 대한 권고사항을 포함하여, 이러한 알려진 또는 잠재적으로 유의한 약물상호작용을 예방하거나 관리하기 위한 조치에 관하여 표 3을 참조한다[1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항, 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 및 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항 참조].

이 약은 병용투여 시 CYP3A 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로, 좁은 치료범위를 가진 CYP3A 기질인 약물(예, 알펜타닐, 펜타닐 및 퀴니딘)과 주의하여 사용해야 한다. 병용투여된 CYP3A 기질의 면밀한 모니터링 및/또는 용량 조절이 권장된다[표 3, 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 및 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항 참조].

4. 상호작용

건강한 성인 시험대상자를 대상으로 이 약과 병용투여될 가능성이 있는 약물 또는 약동학적 상호작용에 대한 지표로 일반적으로 사용되는 약물을 투여하여 약물 상호작용 연구를 수행하였다.

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

레테르모비르는 유기 음이온-수송 폴리펩타이드 1B1/3 (organic anion-transporting polypeptide, OATP1B1/3) 및 P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp) 수송체, UDP-글루쿠론산 전이효소 1A1/3 (UDP-glucuronosyltransferase, UGT1A1/3)의 기질이다. 이 약과 OATP1B1/3 수송체를 억제하는 약물을 함께 투여하게 되면 레테르모비르의 혈장 농도가 증가할 수 있다.

만약 이 약을 사이클로스포린(강력한 OATP1B1/3 억제제)과 병용투여할 경우, 성인 및 30 kg 이상인 소아 환자에서 이 약의 권장 용량은 1일 1회 240 mg이다[용법·용량, 2. 조혈모세포이식(HSCT) 또는 신장이식을 받은 성인 및 소아에서의 용량 조절 항 참조].

레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 가능성이 있으므로, 수송체(예, P-gp) 및/또는 효소(예, UGTs)에 대한 강력하거나 중등도의 유도제와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다[표 3 참조].

리팜핀 병용투여 시, 초기에 레테르모비르의 혈장 농도가 증가하나(OATP1B1/3 억제로 인함) 이는 임상적으로 유의하지 않으며, 지속적인 병용투여 시 레테르모비르의 혈장 농도가 임상적으로 유의하게 감소(치료농도범위아래(subtherapeutic level))한다[13. 전문가를 위한 정보, 가. 임상약리학, 4) 약물상호작용 연구 항, 표 8 참조].

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

이 약과 미다졸람을 병용투여 시 미다졸람의 혈장 농도가 증가하게 되며, 이는 레테르모비르가 중등도의 CYP3A 억제제임을 나타낸다. 이 약을 CYP3A 기질인 약물과 병용투여 시, 병용투여된 CYP3A 기질의 혈장 농도가 임상적으로 유의하게 증가할 수 있다[1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 및 3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항, 표 3 참조].

레테르모비르는 OATP1B1/3 수송체의 억제제이다. 이 약과 OATP1B1/3 수송체의 기질을 병용투여할 경우 병용투여된 OATP1B1/3 기질의 혈장 농도가 임상적으로 유의하게 증가할 수 있다[표 3 참조].

3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용

이 약의 투여로 인해 병용 약물의 용량을 조절하는 경우, 이 약의 투여를 완료한 후에 약물 용량을 재조절해야한다.

이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, CYP3A 기질에 대한 상호작용은 강력한 CYP3A 억제제와 유사할 수 있다. CYP3A 기질과 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여에 관한 제품 정보를 참조한다.

이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, CYP3A와 OATP1B1/3 모두의 기질에 대한 상호작용은 이 약을 단독으로 투여하는 경우와 다를 수 있다. 병용 약물 및 사이클로스포린에 대한 제품 정보를 참조한다.

표 3에 확인되었거나 가능성이 있는 임상적으로 유의한 약물상호작용의 목록이 기재되어 있다. 기재된 약물상호작용은 이 약에 대해 실시된 성인 임상시험에 근거하거나 또는 이 약과 발생할 수 있는 약물상호작용을 예상한 것이다[3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항 참조].

표 3: 잠재적으로 유의한 약물상호작용: 성인 약물상호작용 연구 또는 예상되는 상호작용에 근거하여 용량 조절이 권장될 수 있음*

항부정맥제
아미오다론	↑아미오다론	이 약을 아미오다론과 병용투여했을 때, 아미오다론의 혈장 농도가 증가한다. 병용투여 시, 아미오다론과 관련된 이상사례에 대한 면밀한 임상 모니터링이 권장된다. 아미오다론 농도를 자주 모니터링한다.
항생제
나프실린	↓레테르모비르	이 약을 나프실린과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 나프실린의 병용투여는 권장되지 않는다.
항응고제
와파린	↓와파린	이 약을 와파린과 병용투여했을 때, 와파린의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 와파린을 이 약과 병용투여 시, INR을 자주 모니터링해야 한다§.
항경련제
카르바마제핀	↓레테르모비르	이 약을 카르바마제핀과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 카르바마제핀의 병용투여는 권장되지 않는다.
페노바르비탈	↓레테르모비르	이 약을 페노바르비탈과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 페노바르비탈의 병용투여는 권장되지 않는다.
페니토인	↓레테르모비르 ↓페니토인	이 약을 페니토인과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약은 페니토인의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으므로 페니토인 농도를 자주 모니터링해야 한다§. 이 약과 페니토인의 병용투여는 권장되지 않는다.
당뇨병약
글리부리드 (glyburide),레파글리니드	↑글리부리드 ↑레파글리니드	이 약은 글리부리드 또는 레파글리니드의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 포도당 농도를 자주 모니터링하는 것이 권장된다§. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 글리부리드의 용량조절이 필요할 수 있다. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 레파글리니드의 투여는 권장되지 않는다.
항진균제
보리코나졸‡	↓보리코나졸	이 약을 보리코나졸과 병용투여했을 때, 보리코나졸의 혈장 농도가 감소한다. 병용투여 필요 시, 보리코나졸의 효과 감소에 대한 면밀한 모니터링이 권장된다§.
항미코박테리아제(Antimycobacterials)
리파부틴	↓레테르모비르	이 약을 리파부틴과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 리파부틴의 병용투여는 권장되지 않는다.
리팜핀‡	↓레테르모비르	이 약을 리팜핀과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소한다. 이 약과 리팜핀의 병용투여는 권장되지 않는다.
정신병치료제
티오리다진 (thioridazine)	↓레테르모비르	이 약을 티오리다진과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 티오리다진의 병용투여는 권장되지 않는다.
엔도텔린 길항제(Endothelin Antagonists)
보센탄	↓레테르모비르	이 약을 보센탄과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 보센탄의 병용투여는 권장되지 않는다.
생약제제(Herbal Product)
St. John’s wort (Hypericum perforatum)	↓레테르모비르	이 약을 St. John’s wort와 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 St. John’s wort의 병용투여는 권장되지 않는다.
HIV치료제
에파비렌즈	↓레테르모비르	이 약을 에파비렌즈와 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 에파비렌즈의 병용투여는 권장되지 않는다.
에트라비린	↓레테르모비르	이 약을 에트라비린과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 에트라비린의 병용투여는 권장되지 않는다.
네비라핀	↓레테르모비르	이 약을 네비라핀과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 네비라핀의 병용투여는 권장되지 않는다.
HMG-CoA 환원효소 억제제
아토르바스타틴‡	↑아토르바스타틴	이 약을 아토르바스타틴과 병용투여했을 때, 아토르바스타틴의 농도가 증가한다. 근육병증과 같은 스타틴 관련 이상사례를 면밀하게 모니터링해야 한다. 이 약과 병용투여 시, 아토르바스타틴의 용량은1일20 mg을 초과해서는 안된다§. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 아토르바스타틴의 투여는 금기이다.
피타바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴	↑피타바스타틴 ↑심바스타틴 ↑로수바스타틴	이 약과 피타바스타틴, 심바스타틴 또는 로수바스타틴의 병용투여는 권장되지 않는다. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 피타바스타틴, 심바스타틴 또는 로수바스타틴의 투여는 금기이다[1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조].
기타HMG-CoA 환원효소 억제제 예: 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴	↑HMG-CoA 환원효소 억제제 농도	이 약은 스타틴 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 근육병증과 같은 스타틴 관련 이상사례를 면밀하게 모니터링해야 한다. 이 약과 병용투여 시, 용량 조절이 필요할 수 있다§. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 로바스타틴의 투여는 권장되지 않는다. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 구체적인 스타틴의 용량 권장사항은 스타틴의 제품 정보를 참조한다.
면역억제제
사이클로스포린‡	↑사이클로스포린 ↑레테르모비르	이 약을 사이클로스포린과 병용투여했을 때, 레테르모비르와 사이클로스포린 농도가 모두 증가한다. 이 약을 사이클로스포린(OATP1B1/3 억제제)과 병용투여 시, 성인 및 30 kg 이상인 소아에서 이 약의 용량은 1일 1회 240 mg으로 감량하여야 한다[용법·용량, 2. 조혈모세포이식(HSCT) 또는 신장이식을 받은 성인 및 소아에서의 용량 조절 항 및 12. 전문가를 위한 정보, 가, 임상약리학 항 참조]. 이 약 투여 중 또는 이 약의 투여 중단후 사이클로스포린의 전혈 농도를 자주 모니터링해야 하고 이에 따라 사이클로스포린의 용량을 조절한다§.
시롤리무스‡	↑시롤리무스	이 약을 시롤리무스와 병용투여했을 때, 시롤리무스의 농도가 증가한다. 이 약 투여 중 또는 이 약의 투여 중단 후 시롤리무스의 전혈 농도를 자주 모니터링해야 하고 이에 따라 시롤리무스의 용량을 조절한다§.
타크로리무스‡	↑타크로리무스	이 약을 타크로리무스와 병용투여했을 때, 타크로리무스의 혈장 농도가 증가한다. 이 약 투여 중 또는 이 약의 투여 중단 후 타크로리무스의 전혈 농도를 자주 모니터링해야 하고 이에 따라 타크로리무스의 용량을 조절한다§.
프로톤 펌프 억제제
오메프라졸 판토프라졸	↓오메프라졸 ↓판토프라졸	이 약을 프로톤 펌프 억제제(Proton pump inhibitors, PPI)와 병용투여했을 때, PPI의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 병용투여 시, 임상 모니터링과 용량 조절이 필요할 수 있다§.
각성제(Wakefulness-Promoting Agents)
모다피닐	↓레테르모비르	이 약을 모다피닐과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 모다피닐의 병용투여는 권장되지 않는다.
CYP2C8 기질¶
예: 로시글리타존	↑CYP2C8 기질의 농도	이 약은CYP2C8 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 로시글리타존과 병용투여 시, 포도당 농도를 자주 모니터링하는 것이 권장된다§.
CYP3A 기질
예: 알펜타닐, 펜타닐, 미다졸람‡, 퀴니딘	↑CYP3A 기질의 농도	이 약은 CYP3A 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 이 약을CYP3A 기질과 병용투여 시, CYP3A 기질과 중등도의CYP3A 억제제의 병용투여에 관한 제품 정보를 참조한다§. 병용투여 시, 이러한 약물과 관련된 이상반응을 자주 모니터링할 것이 권장된다. CYP3A 기질의 용량 조절이 필요할 수 있다§[3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항 참조].
* 이 표가 모든 정보를 포함하는 것은 아니다. †↓ =감소, ↑=증가 ‡이러한 상호작용은 연구되었다. §각각의 제품 정보를 참조한다. ¶생리학에 기반한 약동학적 모델링에 근거함.

4) 이 약과 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물

이 약을 P-gp/BCRP 억제제인 이트라코나졸과 병용투여했을 때, 임상적으로 유의한 약물상호작용은 없었다.

임상시험에서 이 약과 병용투여한 후, P-gp 기질인 디곡신 및 OAT3기질인 아시클로버의 혈장 농도에 임상적으로 유의한 변화는 없었다.

임상시험들에서 레테르모비르와 다음 열거된 약물 간의 상호작용이 연구되었다: 미코페놀레이트 모페틸, 플루코나졸, 포사코나졸 및 경구 피임약(에티닐 에스트라디올, 레보노르게스트렐). 이 약을 이러한 약물들과 병용투여 시 용량 조절은 필요하지 않다.

5. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여

1) 임부

이 약이 임신 결과에 위험을 초래하는지 여부를 확인하기 위하여 사람에서 실시된 적절한 연구 자료는 없다. 랫드 및 토끼에서 배·태자 독성이 관찰되었다. 이 때 모체에서의 독성 전신 노출도는 사람에 대한 권장용량(RHD)에서의 노출도의 약 11배(랫드) 및 2배(토끼)였다. 랫드에서는 이 노출도에서 태자 기형이 관찰되었다. 랫드에서의 출생 전·후 발생시험(경구 투여)에서 사람에 대한 권장용량(RHD)에서의 노출도의 약 2배에 해당하는 모체 노출도에서 총한배새끼 소실이 관찰되었다. 안전역을 계산하기 위해, 사람에 대한 권장용량(RHD)에서의 AUC는 480 mg IV를 투여한 HSCT를 받은 환자에서의 평균 AUC로 정의된다.

해당 집단에 대한 주요 선천적 장애 및 유산의 기저 위험은 알려져 있지 않다. 인간에 대한 잠재적인 위험 또한 알려진 바 없다.

2) 수유부

레테르모비르가 사람의 모유로 분비되는지, 모유 생성에 영향을 주는지, 또는 모유 수유 중인 유아에게 영향이 있는지는 알려져 있지 않다.

수유 중인 랫드에게 투여했을 때, 레테르모비르는 모유로 분비되었다.

수유부의 이 약에 대한 임상적 필요성 및 이 약 또는 산모의 기저 상태가 수유 중인 유아에게 미칠 잠재적인 부정적 영향과 함께 모유 수유가 발달 및 건강에 미치는 유익성을 고려하여야 한다.

3) 수태능

사람에서의 수태능 영향에 대한 자료는 없다. 랫드에서의 수태능 시험에서 암컷 랫드의 수태능에는 영향이 없었으나 수컷 랫드에서 사람에 대한 권장용량에서의 노출도의 약 3배 이상 노출도에서 고환 독성에 따른 수태능 감소가 관찰되었다. 원숭이에서는 이러한 영향이 관찰되지 않았다.

수컷 마우스 대상 13주 반복투여 독성시험에서 사람에 대한 권장용량에서의 노출도의 약 3.5배 이상 노출도에서 생식기관 독성은 관찰되지 않았다.

6. 소아에 대한 투여

조혈모세포이식(HSCT)을 받은 18세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성이 평가되었다. 신장이식을 받은 40 kg 미만의 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 평가되지 않았다[사용상의 주의사항, 2. 이상반응, 1) 임상시험 항; 12. 전문가를 위한 정보, 가. 임상약리학, 3) 약동학적 정보 항 및 나. 임상시험 정보, 3) 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 소아 환자 항 참조].

7. 고령자에 대한 투여

동종조혈모세포이식을 받은 환자들을 대상으로 실시된 P001 시험에서 만 65세 이상 고령자는 56명(15%)이 포함되었다. 조혈모세포이식을 받은 환자들을 대상으로 실시된 P040 시험에서 만 65세 이상 고령자는 32명(22%)이었다. 신장이식을 받은 환자들을 대상으로 실시된 P002 시험에서 만 65세 이상 고령자는 48명(16%)이었다. 각각의 임상시험에서 만 65세 이상의 고령자와 젊은 환자에서 전반적인 안전성은 유사하였다.

8. 신장애 환자에 대한 투여

크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 이상의 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 투석 환자를 포함한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 미만의 말기 신질환 환자에서 이 약은 평가된 바 없다[용법·용량, 3. 신장애 환자 항 및 4. 간장애 환자 항, 사용상의 주의사항, 9. 간장애 환자에 대한 투여 항 참조].

9. 간장애 환자에 대한 투여

이 약은 경증(Child-Pugh Class A)에서 중등증(Child-Pugh Class B) 간장애에 대한 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 중증(Child-Pugh Class C) 간장애 환자들에게 권장되지 않는다[용법·용량, 4. 간장애 환자 항 참조].

이 약은 중등증의 간장애와 중등증 또는 중증의 신장애를 함께 가진 환자들에게 권장되지 않는다[용법·용량, 4. 간장애 환자 항 참조].

10. 과량투여시의 처치

제1상 임상시험에서 86명의 건강한 성인 시험대상자들은 이 약 720 mg/일부터 1440 mg/일까지의 용량을 최대 14일간 투여받았다. 이상반응 양상은 치료용량(480 mg/일)에서 관찰된 것과 유사하였다.

이 약의 과량투여 시 특정한 해독제는 없다. 과량투여한 경우, 이상반응 및 적절한 증상 치료를 위해 환자를 모니터링하는 것이 권장된다.

투석으로 이 약을 체순환으로부터 유의하게 제거할 수 있는지 여부는 알려진 바 없다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 이 약은 사용 전까지 원래의 포장 용기에 보관할 것

12. 전문가를 위한 정보

가. 임상약리학

1) 약리작용

이 약은 CMV에 작용하는 항바이러스제이다[12. 전문가를 위한 정보, 가. 임상약리학, 2) 약력학적 정보, (2) 미생물학 항 참조].

2) 약력학적 정보

(1) 심장 전기생리학

건강한 성인을 대상으로 실시된 무작위배정, 단회 투여, 위약 및 활성 대조(목시플록사신 400 mg 경구 투여), 4-기간 교차 투여, QT 심층평가 연구에서 레테르모비르를 960 mg 용량까지 IV로 투여했을 때 QTc 간격에 미치는 효과를 평가하였다. 레테르모비르 960 mg을 IV로 투여 시 혈장농도는 480 mg IV 투여 시보다 약 2배 높으나, QTc를 임상적으로 유의한 수준까지 연장시키지 않는다.

(2) 미생물학

① 작용기전

레테르모비르는 바이러스 복제에 필요한 CMV DNA terminase 복합체를 억제한다. 생화학적 특성과 전자현미경 관찰 소견에 의하면, 레테르모비르는 적절한 단위 길이의 유전체(genome) 형성에 영향을 주고 바이러스 입자(virion)의 성숙을 방해하는 것으로 입증되었다.

② 항바이러스 활성

감염의 세포배양 모델에서 다양한 실험실 및 임상 CMV 균주들에 작용하는 레테르모비르의 평균 EC50은 2.1 ± 0.7 nM (범위 0.7 ~ 6.1 nM, n=74)이었다.

③ 내성

세포배양

CMV 유전자 UL51, UL56과 UL89는 CMV DNA terminase의 subunit들을 인코딩한다. 세포배양을 통해 레테르모비르에 대해 낮은 감수성을 가지는 CMV 변이형을 선별하였고 각 치환 돌연변의 위치는 다음과 같다: pUL51(P91S, A95V), pUL56(C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S), 및 pUL89(N320H, D344E). 이러한 치환들을 발현하고 있는 재조합 CMV 변이형에서 EC50값은 야생형 표준 바이러스의 결과값보다 1.6 ~ 9,300배 더 높았다.

임상시험

조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 환자 131명에게 레테르모비르 60, 120, 240 mg/day 또는 위약을 84일까지 투여하여 평가한 제2b상 임상시험에서, 레테르모비르를 투여한 시험대상자들 중 예방 실패를 경험하였으며 분석에 필요한 검체를 제공할 수 있는 12명에 대해 검체를 채취하여 UL56의 특정 영역(아미노산 231번 ~ 369번)의 DNA 서열 분석을 실시하였다. 1명의 시험대상자(60 mg/day 투여)에서 레테르모비르 내성을 가진 유전자형 변이(genotypic variant, GV) (V236M)가 확인되었다.

제3상 임상시험(P001)에서 FAS 인구집단 중 예방 실패를 경험하였으며 분석에 필요한 검체를 제공할 수 있는 40명의 레테르모비르 투여 성인 시험대상자들로부터 검체를 채취하여 UL56 및 UL89의 코딩 영역 전체의 DNA 서열 분석을 실시하였다. 2명의 시험대상자에서 pUL56위치에 해당되는 총 2개의 내성 관련 치환이 확인되었다. 시험대상자 1명은 V236M을, 다른 1명은 E237G 치환을 가지고 있었다.

제3상 임상시험(P040)에서 예방 실패를 경험했거나 CMV 바이러스혈증으로 조기에 중단한 성인 시험대상자 32명(치료군에 관계없이)으로부터 수집한 검체를 채취하여 UL51, UL56 및 UL89의 코딩 영역 전체의 DNA 서열 분석을 실시하였다. 검증된 정량 한계 이상으로 검출된 레테르모비르 내성 관련 치환은 없었다.

제3상 임상시험(P002)에서 CMV 질환을 경험했거나 CMV 바이러스혈증으로 조기에 중단한 <삭제> 52명의 레테르모비르 투여 성인 시험대상자들로부터 검체를 채취하여 UL51, UL56 및 UL89의 코딩 영역 전체의 DNA 서열 분석을 실시하였다. 검증된 정량 한계 이상으로 검출된 레테르모비르 내성 관련 치환은 없었다.

제2b상 임상시험(P030)에서 CMV 감염을 평가하기 위해 내원한 10명의 레테르모비르 투여 소아 시험대상자들로부터 검체를 채취하여 UL51, UL56 및 UL89의 코딩 영역 전체의 DNA 서열 분석을 실시하였다. 2명의 환자에서 pUL56위치에 해당되는 총 2개의 레테르모비르 내성 관련 치환이 확인되었다. 시험대상자 1명은 R369S를, 다른 1명은 C325W 치환을 가지고 있었다.

④ 교차 내성

이 약물 계열 외의 다른 약물들에 대해서 교차 내성을 가지지 않는다. 레테르모비르는 CMV DNA 중합효소(polymerase) 억제제(간시클로버, 시도포비르[cidofovir], 포스카르넷[foscarnet])에 대한 내성을 유발하는 치환을 가진 바이러스 집단에 대해 완전한 활성을 나타낸다. 간시클로버에 대해 야생형보다 2.1배의 감수성 감소를 보이는 pUL56 E237G 치환이 나타난 1 개의 재조합 균주를 제외하면, 레테르모비르에 내성을 유발하는 치환을 가지는 재조합 CMV 균주 패널은 시도포비르, 포스카르넷 및 간시클로버에 완전한 감수성을 보였다.

(3) 약리유전학

임상시험에 참여한 299명의 성인 환자들을 대상으로 OATP1B1유전자 SLCO1B1(rs4149056, rs2306283, rs4149032) 및 UGT1A1(rs4148323 및 프로모터 TA 반복 변이)의 유전자 변이가 레테르모비르의 약동학에 미치는 영향을 평가하였다. 이러한 변이들은 레테르모비르의 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

3) 약동학적 정보

(1) 서론

건강한 성인 시험대상자 및 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 및 소아 환자들에게 레테르모비르를 경구 및 IV로 투여한 후 및 신장이식을 받은 성인 환자들에게 경구로 투여한 후 레테르모비르의 약동학적 특성을 확인하였다.

건강한 성인 시험대상자

레테르모비르 240 mg 및 480 mg을 경구 또는 IV로 단회 및 반복 투여했을 때 레테르모비르의 노출이 용량-비례성을 상회하는 양상으로 증가하였다. 레테르모비르는 빠르게 흡수되어 최고혈장농도 도달시간(Tmax)의 중앙값은 1.5 ~ 3.0시간이었고, 이후 이상성(biphasic) 양상으로 감소하였다. 이 약 480 mg을 1일 1회 경구 투여했을 때 항정상태의 AUC 및 Cmax 수치의 기하평균은 각각 71,500 ng·hr/mL 및 13,000 ng/mL이었다. 레테르모비르의 청소율(CL)은 9 ~ 10일째에 항정상태에 도달하였으며 AUC 및 Cmax의 약물축적비는 각각 1.22 및 1.03이었다.

HSCT를 받은 성인 환자

HSCT를 받은 환자의 경우, 제3상 임상시험 데이터를 활용한 집단약동학 분석을 통해 레테르모비르의 AUC를 추정하였다[표 4 참조]. 치료 요법들 간 약물 노출의 차이는 임상적으로 유의하지 않으며, P001에서 관찰된 노출 범위에서 유효성은 일관적이었다.

표 4: HSCT를 받은 성인 환자들에서 레테르모비르의 AUC(ng·hr/mL) 결과

480 mg 경구, 사이클로스포린 병용투여하지 않음	34,400 (16,900, 73,700)
480 mg IV, 사이클로스포린 병용투여하지 않음	100,000 (65,300, 148,000)
240 mg 경구, 사이클로스포린 병용투여	60,800 (28,700, 122,000)
240 mg IV, 사이클로스포린 병용투여	70,300 (46,200, 106,000)
* 중앙값과90 % 예측구간은 개체-간 변동성을 가진 제3상 임상시험 데이터를 활용한 집단약동학 모델의 시뮬레이션에 근거함.

신장이식을 받은 성인 환자

제3상 임상시험 데이터를 활용한 집단약동학 분석을 통해 레테르모비르의 AUC를 추정하였다[표 5 참조]. P002에서 관찰된 노출 범위에서 유효성은 일관적이었다.

표 5: 신장이식을 받은 성인 환자들에서 레테르모비르의 AUC(ng·hr/mL) 결과

480 mg 경구, 사이클로스포린 병용투여하지 않음	62,200 (28,900, 145,000)
240 mg 경구, 사이클로스포린 병용투여	57,700 (26,900, 135,000)
* 중앙값과90 % 예측구간은 개체-간 변동성을 가진 제3상 임상시험 데이터를 활용한 집단약동학 모델의 시뮬레이션에 근거함.

(2) 흡수

집단약동학 분석에 따르면 건강한 성인 시험대상자에서 레테르모비르의 절대 생체이용률은 240 mg ~ 480 mg의 용량 범위에서 약 94%로 추정되었다. 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 환자의 경우, 사이클로스포린과 병용하지 않고 이 약 480 mg을 1일 1회 경구 투여 시 레테르모비르의 생체이용률은 약 35%로 추정되었다. 생체이용률의 개체-간 변동성(편차)은 약 37%로 추정되었다. 신장이식을 받은 성인 환자에서 사이클로스포린과 병용하지 않고 이 약 480 mg 1일 1회 경구 투여 시 레테르모비르의 생체이용률은 약 60%로 추정되었다.

① 사이클로스포린의 영향

조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 환자에서 사이클로스포린을 병용투여할 경우 레테르모비르의 혈장 농도가 증가하였다. 사이클로스포린과 병용하여 이 약 240 mg을 1일 1회 경구 투여 시 레테르모비르의 생체이용률은 약 85%로 추정되었다. 만약 이 약을 사이클로스포린과 병용투여할 경우, 성인 및 30 kg 이상인 소아 환자에서 이 약의 권장 투여량은 1일 1회 240 mg이다[용법·용량, 2. 성인 및 소아에서의 용량 조절 항 참조].

② 음식의 영향

공복 상태와 비교하여, 건강한 성인 시험대상자에서 표준 고지방 및 고열량 식사와 함께 이 약 480 mg을 단회 경구 투여할 때 전체 노출(AUC)에는 영향을 미치지 않았으나, 레테르모비르의 최고 농도(Cmax)는 약 30% 증가하였다. 이 약은 식사와 상관없이 경구 투여할 수 있다[용법·용량 참조].

(3) 분포

집단약동학 분석에 따르면, 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 환자들에게 IV 투여 시 평균 항정상태 분포용적은 45.5 L로 추정된다.

In vitro에서 레테르모비르의 사람 혈장단백 결합률이 매우 높다(0.2 ~ 50 mg/L 농도 범위에서 98.7%). 레테르모비르의 혈액-혈장 분배계수는 0.56이고, in vitro에서 평가된 농도(0.1 ~ 10 mg/L)에 의존적이지 않았다.

비임상 분포 연구들에서 레테르모비르는 여러 장기와 조직에 분포했으며, 위장관, 담도, 간에서 농도가 가장 높고 뇌에서는 농도가 낮았다.

4) 소실

건강한 성인 시험대상자에게 이 약 480 mg을 IV로 투여했을 때 레테르모비르의 겉보기 최종 소실 반감기 평균은 약 12시간이다.

① 대사

혈장 중 약물 관련 성분의 대부분은 변하지 않은 모약물(96.6%)이다. 혈장에서 검출된 주요 대사체는 없었다. 레테르모비르는 UGT1A1/1A3에 의한 글루쿠론산화를 통해 부분적으로 소실된다.

② 배설

집단약동학 분석에 따르면, 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 환자들에게 레테르모비르 480 mg을 IV 투여한 후 항정상태의 청소율(CL)은 4.84 L/hr로 추정된다. CL의 개체-간 변동성(편차)은 24.6%로 추정된다.

방사성-표지된 레테르모비르를 경구 투여했을 때, 방사능의 93.3%가 대변에서 회수되었다. 약물의 대부분이 변하지 않은 모약물 형태로 대변을 통해 배설되며, 미량(투여량의 6%)만이 아실-글루쿠로나이드 대사산물로 배설된다. 레테르모비르는 뇨를 통해 거의 배설되지 않는다(투여량의 <2%).

(5) 특정 환자군

① 신장애 환자

신장애 환자군에서의 임상시험

레테르모비르의 AUC는 건강한 성인 시험대상자와 비교하여 중등증(eGFR 30 ~ 59 mL/min/1.73m2) 및 중증(eGFR 30 mL/min/1.73m2 미만)의 신장애를 가진 성인 시험대상자에서 각각 1.9배 및 1.4배 더 높았다. 신장애로 인한 이러한 레테르모비르의 노출 변화는 임상적으로 유의하지 않다. 투석 환자를 포함한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 미만의 말기 신질환 환자에서 이 약은 평가된 바 없다.

신장이식 후

집단약동학 분석에 근거하여 레테르모비르의 AUC는 경증(CrCl 60 이상 90 mL/min 미만), 중등증(CrCl 30 이상, 60 mL/min 이하) 및 중증(CrCl 15 이상 30 mL/min 미만)의 신장애를 가진 시험대상자에서 CrCl 90 mL/min 이상의 시험대상자보다 각각 약 1.1배, 1.3배 및 1.4배 더 높았다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않다.

② 간장애 환자

레테르모비르의 AUC는 건강한 성인 시험대상자와 비교하여 중등증(Child-Pugh Class B [CP-B], 7-9점) 및 중증(Child-Pugh Class C [CP-C], 10-15점)의 간장애를 가진 성인 시험대상자에서 각각 약 1.6배 및 3.8배 더 높았다. 중등증의 간장애로 인한 레테르모비르의 노출 변화는 임상적으로 유의하지 않다.

중증의 간장애 또는 중등증의 간장애와 중등도 또는 중증의 신장애를 함께 가진 성인 시험대상자의 경우, 레테르모비르의 노출이 임상적으로 유의하게 증가할 것으로 예상된다.

③ 소아

조혈모세포이식(HSCT)을 받은 소아 환자의 레테르모비르 AUC는 제2b 임상데이터를 사용한 집단약동학 분석을 통해 추정되었다[표 6, 표 7 참조]. HSCT를 받은 30 kg 이상인 소아 환자에서의 노출은 HSCT를 받은 성인 환자의 참조 노출에서 달성된 노출 범위 내에 있다[표 4 참조].

표 6: HSCT를 받은 소아 환자에서 경구투여 시 레테르모비르의 AUC(ng·hr/mL) 결과

체중	경구투여 용량, 사이클로스포린 병용투여하지 않음	중앙값 (90% 예측구간)*	경구투여 용량, 사이클로스포린 병용투여	중앙값 (90% 예측구간)*
30 kg 이상†	480 mg	39,100 (18,700, 81,300)	240 mg	49,100 (23,200, 104,000)
* 중앙값과 90 % 예측구간은 개체-간 변동성을 가진 HSCT를 받은 소아의 집단약동학 모델을 활용한 시뮬레이션에 근거함.

표 7: HSCT를 받은 소아 환자들에서 정맥주사 시 레테르모비르의 AUC(ng·hr/mL) 결과

체중	정맥주사 용량, 사이클로스포린 병용투여하지 않음	중앙값 (90% 예측구간)*	정맥주사 용량, 사이클로스포린 병용투여	중앙값 (90% 예측구간)*
30 kg 이상†	480 mg	111,000 (55,700, 218,000)	240 mg	59,800 (28,400, 120,000)
* 중앙값과 90 % 예측구간은 개체-간 변동성을 가진 HSCT를 받은 소아의 집단약동학 모델을 활용한 시뮬레이션에 근거함.

④ 고령자

집단약동학 분석에 따르면, 연령은 레테르모비르의 약동학에 영향을 미치지 않는다. 연령에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

⑤ 성별

집단약동학 분석에 따르면, 레테르모비르의 약동학은 성인 남녀간에 차이가 없다.

⑥ 체중

건강한 성인에서의 집단약동학 분석에 따르면, 체중 100 kg까지 임상적으로 유의한 차이는 없었다. 신장이식을 받은 성인 환자에 대한 집단약동학 분석에 따르면, 체중(80 kg 이하 대비 80 kg 초과)은 레테르모비르의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

⑦ 인종

건강한 성인에서의 집단약동학 분석에 따르면, 백인과 아시아인에서 임상적으로 유의한 차이는 없었다.

4) 약물상호작용 연구

건강한 성인 시험대상자들을 대상으로 이 약 및 이 약과 병용투여될 가능성이 높거나 약동학적 상호작용의 지표로 흔히 사용되는 약물들에 대하여 약물상호작용 연구가 수행되었다[표 8 및 표 9 참조].

In vitro 연구 결과, 레테르모비르가 CYP3A, CYP2D6, OATP1B1/3, Pgp, UGT1A1 및 UGT1A3의 기질인 것으로 확인되었다. OATP1B1/3 수송체를 억제하는 약물은 레테르모비르의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 만약 이 약을 사이클로스포린(강력한 OATP1B1/3 억제제)과 병용투여할 경우, 성인 및 30 kg 이상인 소아에서의 이 약의 권장 용량은 1일 1회 240 mg이다[용법·용량, 2. 성인 및 소아에서의 용량 조절 항 참조]. 이트라코나졸의 P-gp/BCRP 억제에 따른 레테르모비르 혈장 농도의 변화는 임상적으로 유의하지 않았다. UGTs의 억제가 레테르모비르의 혈장 농도에 임상적으로 유의한 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 리팜핀에 의한 약물 효소(예, UGTs) 및/또는 수송체(예, P-gp)의 유도는 레테르모비르의 혈장 농도를 임상적으로 유의하게 감소(치료농도범위아래(subtherapeutic level))시킬 수 있으므로, 강력하거나 중등도의 유도제와 레테르모비르의 병용투여는 권장되지 않는다[4. 상호작용, 1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향 항, 표 3 및 표 8 참조]. 비록 in vitro에서 CYP3A, CYP2D6 및 CYP2J2가 레테르모비르의 대사를 매개할 수 있는 효소로 확인되었지만, in vivo 인체 연구 데이터에 따르면 산화적 대사는 경미한 소실 경로로 판단된다.

레테르모비르는 in vitro에서CYP3A의 시간-의존적인 억제제이자 유도제이다. 이 약과 미다졸람을 병용투여 시 미다졸람의 노출이 증가하게 되며, 이는 CYP3A에 대한 레테르모비르의 순효과가 중등도 억제임을 나타낸다[표 9 참조].

이 결과들에 근거하여, 이 약을 CYP3A 기질과 병용투여 시 CYP3A 기질의 혈장 농도가 증가할 수 있다[1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항, 3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항, 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 및 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항 및 표 3 참조]. 레테르모비르는 in vitro에서 CYP2C8의 가역적인 억제제이다. 생리학에 기반한 약동학적 모델링에서 이 약과 함께 투여할 때 CYP2C8 기질의 혈장 농도가 증가할 것으로 예상된다[4. 상호작용, 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항, 표 3 참조]. 이 약을 병용투여 시 보리코나졸의 노출이 감소했는데, 이는 보리코나졸 소실 경로인 CYP2C9 및 CYP2C19를 유도하였기 때문일 것으로 추측된다. 이 약을 CYP2C9 및 CYP2C19 기질과 병용투여할 경우 CYP2C9 및 CYP2C19 기질의 혈장 농도가 감소할 수 있다[4. 상호작용, 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항, 표 3 참조]. 레테르모비르는 in vitro에서 CYP2B6의 유도제이며, 임상적 의미는 불분명하다.

레테르모비르는 in vitro에서 유출 수송체인 P-gp, 유방암 내성단백질(breast cancer resistance protein, BCRP), 담즙산염 배출펌프(bile salt export pump, BSEP), 다제 내성-관련 단백질 2(multidrug resistance-associated protein 2, MRP2), OAT3, 및 간 흡수 수송체 OATP1B1/3를 억제하였다. 이 약을 OATP1B1/3 수송체의 기질(예, CYP3A, OATP1B1/3의 기질이며, BCRP의 기질일 가능성이 있는 아토르바스타틴)과 병용투여할 경우 OATP1B1/3 기질의 혈장 농도가 임상적으로 유의하게 증가할 수 있다[4. 상호작용, 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항, 표 3 참조].

임상 시험에서 P-gp 기질인 디곡신과 OAT3 기질인 아시클로버는 이 약과 병용투여했을 때 혈장 농도가 임상적으로 유의하게 변하지 않았다[표 9 참조]. 레테르모비르가 BCRP, BSEP, 및 MRP2 기질에 미치는 영향은 임상시험을 통해 평가되지 않았으므로, 임상적 의미가 불분명하다.

표 8: 약물 상호작용: 다른 약물과 병용투여 시 레테르모비르의 약동학적 변화

항진균제
플루코나졸	400 mg 단회투여PO	480 mg 단회투여 PO	14	1.11 (1.01,1.23)	1.06 (0.93, 1.21)
이트라코나졸	200 mg 1일1회PO	480 mg 1일1회PO	14	1.33 (1.17, 1.51)	1.21 (1.05, 1.39)
항미코박테리아제(Antimycobacterials)
리팜핀	600 mg 단회투여PO	480 mg 단회투여 PO	16	2.03 (1.84,2.26)	1.59 (1.46,1.74)
	600 mg 단회투여 IV	480 mg 단회투여 PO	16	1.58 (1.38,1.81)	1.37 (1.16,1.61)
	600 mg 1일1회PO*	480 mg 1일1회PO	14	0.81 (0.67,0.98)	1.01 (0.79,1.28)
	600 mg 1일1회PO (리팜핀 투여 후 24시간)†	480 mg 1일1회PO	14	0.15 (0.13,0.17)	0.27 (0.22,0.31)
면역억제제
사이클로스포린	200 mg 단회투여PO	240 mg 1일1회 PO	12	2.11 (1.97,2.26)	1.48 (1.33,1.65)
미코페놀레이트 모페틸	1 g 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	14	1.18 (1.04,1.32)	1.11 (0.92,1.34)
타크로리무스	5 mg 단회투여PO	80 mg 1일2회PO	14	1.02 (0.97,1.07)	0.92 (0.84,1.00)
약어: PO=경구 *C24 GMR [90%]은0.14 (0.11, 0.19) †이 데이터는 리팜핀 최종 투여 후 24시간 동안 레테르모비르에 대한 리팜핀의 효과이다. C24 GMR [90%]은 0.09 (0.06, 0.12)

표 9: 약물 상호작용: 레테르모비르와 병용 투여한 경우 병용 투여한 약물의 약동학적 변화

CYP3A 기질
미다졸람	1 mg 단회투여IV	240 mg 1일1회PO	16	1.47 (1.37,1.58)	1.05 (0.94,1.17)
	2 mg 단회투여PO	240 mg 1일1회 PO	16	2.25 (2.04,2.48)	1.72 (1.55,1.92)
P-gp 기질
디곡신	0.5 mg 단회투여PO	240 mg 1일2회PO	22	0.88 (0.80,0.96)	0.75 (0.63,0.89)
면역억제제
사이클로스포린	50 mg 단회투여PO	240 mg 1일1회 PO	14	1.66 (1.51,1.82)	1.08 (0.97,1.19)
미코페놀레이트 모페틸	1 g 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	14	1.08 (0.97,1.20)	0.96 (0.82,1.12)
타크로리무스	5 mg 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	13	2.42 (2.04,2.88)	1.57 (1.32,1.86)
시롤리무스	2 mg 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	13	3.40 (3.01,3.85)	2.76 (2.48,3.06)
항진균제 및 항바이러스제
아시클로버	400 mg 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	13	1.02 (0.87,1.2)	0.82 (0.71,0.93)
플루코나졸	400 mg 단회투여PO	480 mg 단회투여PO	14	1.03 (0.99,1.08)	0.95 (0.92,0.99)
이트라코나졸	200 mg 1일1회PO	480 mg 1일1회PO	14	0.76 (0.71, 0.81)	0.84 (0.76, 0.92)
포사코나졸	300 mg 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	13	0.98 (0.82,1.17)	1.11 (0.95,1.29)
보리코나졸	200 mg 1일2회PO	480 mg 1일1회PO	12	0.56 (0.51,0.62)	0.61 (0.53,0.71)
HMG-CoA 환원효소 억제제
아토르바스타틴	20 mg 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	14	3.29 (2.84,3.82)	2.17 (1.76,2.67)
경구피임제
에티닐 에스트라디올(EE) /레보노게스트렐(LNG)	0.03 mg EE 단회투여PO	480 mg 1일1회 PO	22	1.42 (1.32,1.52)	0.89 (0.83,0.96)
	0.15 mg LNG 단회투여PO		22	1.36 (1.30,1.43)	0.95 (0.86,1.04)
약어: PO=경구

나. 임상시험 정보

1) 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 성인 거대세포바이러스(CMV)-혈청 양성[R+] 환자

조혈모세포이식 후 14주차(~100일)까지의 예방요법

CMV 재활성화 위험이 높은 이식 환자에서 CMV 감염 또는 질환의 예방 전략으로 이 약의 예방 효과를 평가하기 위해, 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 성인 CMV-혈청 양성[R+] 환자를 대상으로 실시된 다기관, 이중맹검, 위약-대조 제3상 임상시험(P001)에서 이 약의 유효성을 평가하였다. 대상자들은 2:1로 무작위배정되어, 이 약 480 mg을 1일 1회(사이클로스포린과 병용투여 시 240 mg으로 용량 조절) 또는 위약을 투여받았다. 무작위배정은 시험기관 및 시험 등록 당시의 CMV 재활성화 위험 수준에 따라 층화되었다. 시험약은 조혈모세포이식 후(조혈모세포이식 후 0-28일) 투여를 시작하고 조혈모세포이식 후 14주까지 지속하였다. 시험약은 경구 또는 정맥으로 투여하였으며, 투여 경로와 상관없이 투여량은 동일하였다.

조혈모세포이식 후 24주까지 1차 유효성 평가변수에 대하여 대상자들을 모니터링하고 조혈모세포이식 후 48주까지 추적 관찰을 지속하였다. 대상자들은 조혈모세포이식 후 14주까지 매주, 이후 조혈모세포이식 후 24주까지 격주로 CMV DNA를 모니터링 받았으며, 임상적으로 유의한 CMV DNA 바이러스혈증으로 고려될 경우 CMV 표준 선제요법을 시작하였다. 565명 중 70명은 이 약 투여 시작 전 CMV DNA 바이러스혈증이 발견되어 유효성 분석에서 제외되었다.

유효성 분석 집단(495명) 중 325명(1회 이상 IV 투여한 대상자 91명 포함)이 이 약을, 170명(1회 이상 IV 투여한 대상자 41명 포함)이 위약을 투여받았다. 시험약 투여 시작까지의 시간 중앙값은 이식 후 8일이었다. 베이스라인에서 34%의 대상자들이 생착되었다. 연령 중앙값은 55세(18 ~ 76세)였고, 57%가 남성, 84%가 백인, 9%가 아시아인, 2%가 흑인 또는 아프리카인, 7%가 히스패닉 또는 라틴계였다. 베이스라인에서 대상자의 48%가 골수소멸성 양생법(myeloablative regimen)을, 51%가 사이클로스포린을, 43%가 타크로리무스를 투여하고 있었다.

가장 흔한 이식 사유는 급성골수성백혈병(38%), 골수모세포성증후군(16%) 및 림프종(12%)이었다.

베이스라인에서 대상자의 30%가 다음 기준 중 하나 이상에 해당되는 경우로 정의된 재활성화 고위험군에 해당되었다: 3개의 사람백혈구항원(Human Leukocyte Antigen, HLA)-유전자자리(HLA-A, -B 또는 –DR) 중 하나에서 하나 이상의 불일치를 가진 HLA-친족(형제자매) 공여자; 홑배수 동종 공여자; 4개의 HLA 유전자자리(HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1) 중 하나에서 하나 이상의 불일치를 가진 비친족 공여자; 줄기세포에서 얻은 제대혈을 사용; ex vivo T-세포 제거 이식편 사용; 전신 코르티코스테로이드 투여가 필요한 Grade 2 또는 그 이상의 이식편-대-숙주 질환(Graft-Versus-Host Disease, GVHD).

유효성

임상적으로 유의한 거대세포바이러스(CMV) 감염

P001의 1차 유효성 평가변수는 조혈모세포이식 후 24주까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 발생률이었다. 임상적으로 유의한 CMV 감염은 CMV 말단장기질환(end-organ disease)이 발생한 경우 또는 입증된 CMV 바이러스혈증(Roche COBAS® AmpliPrep/COBAS TaqMan® assay 사용, LLoQ 137 IU/m, 이는 약 150 copies/mL에 해당)과 대상자의 임상적 상태에 근거하여 항-CMV 선제요법(PET)을 시작한 경우로 정의되었다(치료 중 선제요법(PET) 시작에 대한 CMV DNA threshold는 고위험 및 저위험군에서 각각 >150 copies/mL, >300 copies/mL이었으며, 14주부터 24주까지는 고위험 및 저위험군에서 모두 >300 copies/mL이었다.). 조혈모세포이식 후 24주 이전에 임상시험을 중단했거나 또는 조혈모세포이식 후 24주에 평가변수 데이터가 결측된 대상자를 실패(failure)로 간주하는 Non-Completer=Failure (NC=F) 접근법이 사용되었다.

표 10에서 확인할 수 있듯이, 1차 평가변수 분석에서 이 약의 유효성이 위약보다 우수한 것으로 입증되었다. 추정된 치료 차이는 -23.5%로 통계적으로 유의하였다(단측 P값 <0.0001).

표 10: P001에서 HSCT를 받은 대상자들의 유효성 결과(NC=F법, FAS 집단)

1차 평가변수	122 (37.5)	103 (60.6)
(예방에 실패한 시험대상자의 비율)
실패 사유*
24주까지 임상적으로 유의한CMV 감염†	57 (17.5)	71 (41.8)
입증된CMV 바이러스혈증에 근거한PET 시작	52 (16.0)	68 (40.0)
CMV 말단장기질환	5 (1.5)	3 (1.8)
24주 이전에 임상시험 중단	56 (17.2)	27 (15.9)
24주 방문 내 평가변수 결측	9 (2.8)	5 (2.9)
계층-보정 치료 차이(이 약-위약)‡
차이(95% CI)	-23.5 (-32.5, -14.6)
P값	<0.0001
* 실패 범주는 서로 중복되지 않으며 나열된 순서에 따른다. †임상적으로 유의한CMV 감염이란CMV 말단장기질환이 발생한 경우 또는 입증된CMV 바이러스혈증과 임상적 상태에 근거하여PET를 시작한 경우로 정의되었다. ‡각 계층(고위험, 저위험)마다 치료군 당 표본 크기의 조화 평균에 따라 가중치를 둔 층화-보정Mantel-Haenszel법으로 반응 백분율의 치료 차이에 대한95% CI와p값을 계산하였다. 단측p값 ≤0.0249일 때 통계적 유의성이 있다고 판단하였다. 참고: FAS=Full analysis set; FAS는 시험약을1회 이상 투여받았고 베이스라인에서CMV DNA가 검출되지 않은 모든 무작위배정된 대상자들이 포함된다. 결측치 처리 방법: Non-Completer=Failure (NC=F)법. NC=F법에 따를 때, 실패는 임상적으로 유의한 CMV 감염이 발생하거나24주 이전에 임상시험을 중단하거나 조혈모세포이식후24주 방문 내 평가변수 데이터가 결측된 모든 대상자들로 정의되었다. N = 각 투여군의 대상자 수 n (%) = 각 하위범주에 해당하는 대상자 수(백분율)

이 약 투여군에서 조혈모세포이식 후 14주와 24주 사이에 발생한 임상적으로 유의한 CMV 감염과 관련된 요인들에는 베이스라인에서 CMV 재활성화의 높은 위험, GVHD 및 무작위배정 이후 어느 시점에서든 스테로이드 사용이 포함되었다.

그림 1: P001: HSCT를 받은 대상자들에서 이식 후 24시간까지 임상적으로 유의한 CMV 감염 발생까지의 시간에 대한 Kaplan-Meier 그래프(FAS 집단)

유효성 결과는 CMV 재활성화에 대한 저위험군과 고위험군, 전처치 요법 및 병용 면역억제 요법을 포함하는 여러 하위군들에 있어서 일관되게 나타났다.

사망률

모든 원인으로 인한 사망에 대한 K-M 발생률은 이 약 및 위약 투여군에서 조혈모세포이식 후 24주에 각각 12.1%, 17.2%(명목 양측 층화 로그-순위 p값=0.0401), 그리고 조혈모세포이식 후 48주에 각각 23.8%와 27.6%였다.

조혈모세포이식 후 14주차(~100일)부터 28주차(~200일)까지의 예방요법

동종조혈모세포이식을 받은 성인 CMV 혈청 양성 수여자[R+]를 대상으로 한 다기관, 위약 대조 제3상 임상시험 (P040)을 통해 말기 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 환자에서 조혈모세포이식 후 14주차(~100일)부터 28주차(~200일)까지 이 약의 예방요법 연장에 대한 유효성이 평가되었다. 조혈모세포이식 후 100일까지 이 약의 예방요법을 완료한 적격한 시험대상자가 무작위배정되어(2:1) 이 약 또는 위약을 조혈모세포이식 후 14주차부터 28주차까지 투여받았다. 시험대상자는 1일 1회 480 mg 용량의 이 약(사이클로스포린과 병용투여 시 240 mg으로 용량 조절) 또는 위약을 투여받았다. 시험약은 경구 또는 IV로 투여되었다. 이 약의 용량은 투여 경로와 상관없이 동일했다. 시험대상자는 조혈모세포이식 후 28주차까지 1차 평가변수에 대해 모니터링되었고, 조혈모세포이식 후 48주차까지 지속적으로 치료 없이 추적조사 되었다.

투여받은 시험대상자 218명 중, 144명은 이 약을 투여받았고 74명은 위약을 투여받았다. 연령 중앙값은 55세( 20-74세) 였다. 62%가 남성, 79%가 백인, 11%가 아시아인, 2%가 흑인, 및 10%가 히스패닉 또는 라틴계였다. 가장 흔한 이식 사유는 급성 골수성 백혈병(42%), 급성 림프구성 백혈병(15%), 골수 형성 이상 증후군(11%)이었다.

시험 시작 시, 모든 시험대상자가 말기 CMV 감염 또는 질환의 위험 요소를 가졌으며, 64%는 2가지 이상의 요소를 가지고 있었다. 위험 요소에는 다음이 포함된다: HLA-A, -B 또는 -DR의 세가지 HLA 유전자 자리 중 하나에서 최소 1가지의 불일치가 있는 HLA 관련(형제) 공여자, 반일치이식 공여자, HLA-A, -B, -C 및 -DRB1의 네가지 HLA 유전자 자리 중 하나에서 최소 1가지의 불일치가 있는 비혈연 공여자, 제대혈을 줄기세포 공급원으로 사용한 경우, 생체 외 T세포 제거 이식편을 사용한 경우, 항 흉선세포 글로불린을 투여받은 경우, 알렘투주맙을 투여받은 경우, 1일 체중 당 1 mg/kg 이상의 용량으로 전신 프레드니손(또는 동등한)을 사용한 경우.

유효성

임상적으로 유의한 거대세포바이러스(CMV) 감염

P040의 1차 유효성 평가변수는 조혈모세포이식 후 28주차까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 발생률이었다. 임상적으로 유의한 CMV 감염은 CMV 말단장기질환(end-organ disease)이 발생한 경우 또는 입증된 CMV 바이러스혈증과 대상자의 임상적 상태에 근거하여 항-CMV 선제요법(PET)을 시작한 경우로 정의되었다. 바이러스혈증 없이 연구를 조기에 중단했거나 해당 시점에 데이터가 누락된 대상자는 실패로 간주되지 않는 관찰된 실패(OF) 접근법이 사용되었다. 바이러스혈증 없이 28주 이전에 연구를 중단한 대상자의 수는 이 약 투여군에서 14명(9.7%), 위약 투여군에서 0명이었다. 28주차 방문 기간에 결과가 누락된 대상자 수는 이 약 투여군에서 3명(2.1%), 위약 투여군에서 4명(5.4%)이었으며, 이전에 바이러스혈증이 있었던 환자는 없었다.

표 11에서 확인할 수 있듯이, 1차 평가변수 분석에서 이 약의 유효성이 위약보다 우수한 것으로 입증되었다. 이 약군과 위약군의 추정된 치료 차이는 -16.1%로 통계적으로 유의하였다(단측 P값=0.0005). 유효성은 시험대상자의 특성(연령, 성별, 인종) 및 말기 CMV 감염 및 질환에 대한 위험 요소에 따른 하위군 분석에서 일관되게 이 약에 유리했다.

표 11: 말기 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 HSCT 수여자에 대한 P040 유효성 결과(OF 접근법, FAS 모집단)

파라미터	이 약 (200일까지) (N=144) n (%)	위 약 (100일까지) (N=74) n (%)
실패 사유*	4 (2.8)	14 (18.9)
28주차까지 임상적으로 유의한CMV 감염†	2 (1.4)	13 (17.6)
입증된CMV 바이러스혈증에 근거한PET 시작	1 (0.7)	11 (14.9)
CMV 말단장기질환	1 (0.7)	2 (2.7)
28주 이전에CMV 바이러스혈증으로 시험 조기 중단	2 (1.4)	1 (1.4)
계층 보정 치료 차이(이 약(200 일까지)-위약(100 일까지))‡
차이(95% CI)	-16.1 (-25.8, -6.5) 0.0005
P값
* 실패 범주는 서로 중복되지 않으며 나열된 순서에 따른다. †임상적으로 유의한CMV 감염이란CMV 말단장기질환이 발생한 경우 또는 입증된CMV 바이러스혈증과 임상적 상태에 근거하여PET를 시작한 경우로 정의되었다. ‡각 계층(고위험, 저위험)마다 치료군 당 표본 크기의 조화 평균에 따라 가중치를 둔 층화-보정Mantel-Haenszel법으로 반응 백분율의 치료 차이에 대한95% CI와p값을 계산하였다. 단측p값 ≤0.0249일 때 통계적 유의성이 있다고 판단하였다. 결측치 처리 방법: 관찰된 실패(OF) 접근법. OF 접근법에서, 실패는 조혈모세포이식 후14주차(~100일)부터28주차(~200일)에 임상적으로 유의한CMV 감염이 발생 또는 바이러스혈증으로 시험을 조기 중단한 모든 시험대상자로 정의되었다. N = 각 투여군의 시험대상자 수 n (%) = 각 하위범주에 해당하는 대상자 수(백분율)

이 약의 예방요법이 100일에서 200일로 연장되었을 때 임상적으로 유의한 CMV 감염 발생까지의 시간이 위약 투여 대상자에 비해 이 약 투여 대상자가 통계적으로 더 길었다(명목 p값 < 0.0001)[그림 2 참조].

CMV 혈청 양성 공여자로부터 신장이식을 받은 성인 CMV 혈청 음성 수여자[D+/R-]

그림 2: P040: 말기 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 조혈모세포이식 수여자에서 이식 후 14주차(~100일)부터 28주차(~200일)까지 임상적으로 유의한 CMV 감염 발생까지의 시간에 대한 Kaplan-Meier P그래프(FAS 집단)

2) CMV 혈청 양성 공여자로부터 신장이식을 받은 성인 CMV 혈청 음성 수여자[D+/R-]

신장이식 수여자의 CMV 질환에 대한 예방 전략으로 이 약의 예방 효과를 평가하기 위해, 고위험 성인 신장이식 수여자[D+/R-]를 대상으로 다기관, 이중맹검, 활성 대조약 비열등성 제3상 임상시험(P002)에서 이 약의 유효성을 평가하였다. 시험대상자들은 1:1로 무작위배정되어, 이 약 또는 발간시클로비르를 투여받았다. 이 약은 1일 1회 480 mg(사이클로스포린과 병용투여 시 240 mg으로 용량 조절) 용량으로 투여되었다. 무작위배정은 유도기 동안 고세포용해, 항림프구 면역요법(highly cytolytic, anti-lymphocyte immunotherapy)의 사용 여부에 따라 층화되었다. 시험약은 신장이식 후 0일차에서 7일차 사이에 시작되었고 이식 후 28주차(~200일)까지 지속하였다. 시험약은 경구 또는 IV로 투여되었다. 이 약의 용량은 투여 경로와 상관없이 동일하였다. 시험대상자는 이식 후 52주차까지 모니터링되었다.

투여받은 시험대상자 589명 중, 292명은 이 약을 투여받았고 297명은 발간시클로비르를 투여받았다. 연령 중앙값은 51세(18 ~ 82세)였고 72%가 남성, 84%가 백인, 2%가 아시아인, 9%가 흑인, 17%가 히스패닉 또는 라틴계였으며, 60%가 사망한 공여자로부터 신장을 받았다. 가장 흔한 이식 사유는 선천성 낭성 신장질환(17%), 고혈압(16%), 및 당뇨/당뇨성 신장 병증(14%)이었다.

유효성

CMV 질환

P002의 1차 유효성 평가변수는 이식 후 52주차까지 CMV 질환(독립적 심사위원회가 확인한 CMV 말단장기질환 또는 CMV 증후군)의 발생률이었다. 관찰된 실패(OF) 접근법이 사용되었으며 어떤 이유로든 시험을 조기 중단했거나 평가시점에 데이터가 누락된 대상자를 ‘실패’로 평가하지 않았다. 52주차 이전에 연구를 중단한 대상자의 수는 이 약 투여군에서 32명(11%), 발간시클로비르 투여군에서 28명(9%)이었다. 52주차 방문 기간에 결과가 누락된 시험대상자 수는 이 약 투여군에서 24명(8%), 발간시클로비르 투여군에서 25명(8%)이었다.

유효성 평가 결과는 표 12과 같다. 1차 유효성 평가 결과, 이 약은 발간시클로비르와 비열등함이 입증되었다.

표 12: P002에서 신장이식을 받은 대상자들의 유효성 결과(OF 접근법, FAS 집단)

파라미터	이 약 (N=289) n(%)	발간시클로비르 (N=297) n(%)
52주차까지CMV 질환* CMV 증후군§ CMV 말단장기질환	30 (10.4) 24 (8.3) 6 (2.1)	35 (11.8) 34 (11.4) 1 (0.3)
계층 조정 치료군 차이(이 약-발간시클로비르)† 차이(95% CI)	-1.4 (-6.5, 3.8)‡
* CMV 질환 사례는 독립적 심사위원회가 확인한다. §바이러스 분리, 급속 배양 항원 혈증 또는 핵산검사로 확인된 혈중CMV의 증거와 다음 증상 중2가지 이상이 있는 경우로 정의된다. 1) 최소2일동안38℃ 이상의 발열, 2) 새로운 또는 증가된 불쾌감/피로, 3) 최소24시간 간격으로 두 번의 개별 측정에서 백혈구 감소증 또는 중성구 감소증, 4) 비정형 림프구5% 이상, 5) 혈소판 감소증, 6) ALT 또는AST의ULN의2배 이상 상승 † 각 계층(유도기 동안 고세포용해, 항림프구 면역요법의 사용/비사용)마다 치료군 당 표본크기의 조화 평균에 따라 가중치를 둔 층화-보정 Mantel-Haenszel법으로 반응 백분율의 치료 차이에 대한 95% CI 를 계산하였다. ‡10%의 비열등성 마진을 기준으로 이 약은 발간시클로비르보다 비열등함. 결측치 처리 방법: 관찰된 실패(OF) 접근법. OF 접근법에서 어떤 이유로든 시험을 조기 중단한 모든 대상자는 실패로 간주되지 않는다. 참고: 이 약에 무작위배정된 시험대상자는 단순포진 바이러스(herpes simplex virus, HSV) 및 수두 대상포진 바이러스(varicella zoster virus, VZV) 예방을 위해 아시클로버를 투여받았다. 발간시클로비르 투여군에 무작위배정된 대상자는 아시클로버에 대한 위약을 투여받았다. N =각 투여군의 대상자 수 n (%) =각 하위범주에 해당하는 대상자 수(백분율)

유효성은 유도기 동안 고세포용해, 항림프구 면역요법의 사용/비사용을 포함하여 모든 하위군들에서 유사하였다.

이 약 투여군에서는 이식 후 28주까지 CMV 질환이 발생한 대상자가 없었으나, 발간시클로비르 투여군의 경우 5명에서 발생했다.

3) 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 소아 환자

소아 이식 환자에서 CMV 감염 또는 질환의 예방 전략으로 이 약의 예방 효과를 평가하기 위해, 동종 조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 소아 환자를 대상으로 실시된 다기관, 공개 임상, 단일군 제2b상 임상시험(P030)에서 이 약의 유효성을 평가하였다.

시험약은 조혈모세포이식 후(조혈모세포이식 후 0-28일) 투여를시작하고 조혈모세포이식 후 14주까지 지속하였다. 시험약은 경구 또는 IV로 투여하였으며, 투여량은 나이, 체중 및 제형에 따라 결정되었다.

투여받은 시험대상자 63명 중, 0세 이상 2세 미만이 8명, 2세 이상 12세 미만이 27명, 12세 이상 18세 미만이 28명이었다. 연령 중앙값은 11세(0 ~ 17세)였고, 70%가 남성, 70%가 백인, 14%가 아시아인, 5%가 흑인, 22%가 히스패닉 또는 라틴계였다. 베이스라인에서 시험대상자의 87%가 골수소멸성 양생법(myeloablative regimen)을 투여받았고, 67%가 사이클로스포린을 투여하고 있었고, 27%가 타크로리무스를 투여하고 있었다. 가장 흔한 이식 사유는 급성골수성백혈병(18%) 및 재생불량성빈혈(10%)이었다.

유효성

임상적으로 유의한 거대세포바이러스(CMV) 감염

P030의 유효성 평가변수는 2차 평가변수였으며 조혈모세포이식 후 14주까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 발생률 및 조혈모세포이식 후 24주까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 발생률을 포함하였다. 임상적으로 유의한 CMV 감염은 CMV 말단장기질환(end-organ disease)이 발생한 경우 또는 입증된 CMV 바이러스혈증과 대상자의 임상적 상태에 근거하여 항-CMV 선제요법(PET)을 시작한 경우로 정의되었다. 조혈모세포이식 후 14주까지 및 24주까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 발생률은 각각 7.1% 및 10.7%이었다.

프레비미스주(레테르모비르)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1)이 약은 레테르모비르 또는 이 약의 성분에 과민한 환자에는 투여하지 않는다.

2) 피모짓(pimozide): 이 약과 병용투여할 경우, 레테르모비르에 의한 시토크롬 P450 (CYP3A) 억제로 인해 피모짓의 농도가 증가하여 QT 간격 연장과 Torsades de Pointes를 유발할 수 있다[3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항 및 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 참조].

3) 맥각 알칼로이드: 이 약과 병용투여할 경우, 레테르모비르에 의한 CYP3A의 억제로 인해 알칼로이드(에르고타민[ergotamine] 및 디히드로에르고타민[dihydro-ergotamine])의 농도가 증가하여 중독증을 유발할 수 있다[3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항 및 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 참조].

4) 사이클로스포린과 병용시: 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴 또는 로수바스타틴의 병용(이들 약물의 농도가 현저히 증가하여 근육병증이나 횡문근융해증을 유발할 수 있다). 다비가트란의 병용투여는 다비가트란의 혈중 농도를 증가시킬 수 있으며, 이는 출혈 위험의 증가와 관련될 수 있다. [3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항 및 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 참조]

2. 이상반응

1) 임상시험

동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 성인 CMV-혈청 양성[R+] 환자

조혈모세포이식 후 14주차(~100일)까지의 예방요법

이 약의 안전성은 제3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약-대조 임상시험(P001)에서 평가되었는데, 565명의 대상자들을 무작위배정하여 조혈모세포이식 후 14주까지 이 약(N=373) 또는 위약(N=192)을 투여하고 조혈모세포이식 후 24주까지 안전성을 추적 관찰하였다. 이상사례는 이 약 투여 중 또는 투여 완료/중단 시점에서 2주 이내 평가되었다.

약물 관련성과 상관없이 심장 관련 이상사례 발생률은 위약(6%) 보다 이 약(13%)에서 더 높았다. 가장 흔한 심장 관련 이상사례는 빈맥(이 약 4%, 위약 2%) 및 심방세동(이 약 3%, 위약 1%)이었다. 한 가지 이상 심장 관련 이상사례를 경험한 환자 대부분은 경증 또는 중등증이었다.

이 약에서 10% 이상 발생하였고 위약보다 2% 이상 더 높은 빈도로 보고된 가장 흔한 이상사례는 오심, 설사, 구토, 말초부종, 기침, 두통, 피로, 복통이었으며 표 1과 같다.

표 1: P001에서 이 약 투여군의 ≥10%에서 발생하였고 위약보다 2% 더 높은 빈도로 보고된 이상사례

오심	27%	23%
설사	26%	24%
구토	19%	14%
말초부종	14%	9%
기침	14%	10%
두통	14%	9%
피로	13%	11%
복통	12%	9%

전반적으로 이상사례로 인한 투여중단은 두 군에서 유사하였다(이 약 13%, 위약 12%). 이 약의 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상사례는 오심이었다(이 약 2%, 위약 1%). 이 약의 투여 중단을 초래한 이상사례 중 중등증의 호흡곤란과 관련있는 과민성 반응은 이 약 경구 투여 제형에서 주사 제형으로 교체하여 첫 정맥내 주입을 한 1명에서 보고되었다.

임상검사치 이상

전반적으로, 임상검사치(예, 혈액학, 화학, 신장 및 간 기능)에서 임상적으로 유의한 변화 가능성이 있는 대상자의 비율은 이 약 및 위약 투여군에서 유사하였다. 이 약과 위약 투여군 간에 생착률이나 생착시기에는 차이가 없었다.

P001에 참여한 남성에서 고환 독성의 생물표지자(biomarker)를 평가하였다. 남성 성호르몬(혈청 inhibin B, 황체형성호르몬[LH], 난포자극호르몬[FSH] 및 테스토스테론)의 기저치로부터의 변화는 이 약 및 위약 투여군에서 유사하였다.

조혈모세포이식 후 14주차(~100일)부터 28주차(~200일)까지의 예방요법

이 약의 안전성은 제3상 무작위배정, 이중맹검, 위약-대조 임상시험(P040)에서 평가되었는데, 조혈모세포이식 후 100일까지 이 약의 예방요법을 완료한 218명의 대상자를 무작위배정하여 조혈모세포이식 후 28주차(~200일)까지 이 약(N=144) 또는 위약(N=74)을 투여하고 조혈모세포이식 후 48주차까지 안전성을 추적 관찰하였다. 이상사례는 이 약 투여 중 또는 투여 완료/중단 시점에서 2주 이내 평가되었다.

이 약을 투여받은 대상자 중 최소 10%에서 보고된 이상사례에 설사(이 약12%; 위약 12%) 및 오심(이 약 11%; 위약 18%)이 포함되었다. 이 약을 투여받은 대상자의 5%와 위약을 투여받은 대상자의 1%에서 이상사례로 인해 투약이 중단되었다. 이 약의 투여 중단을 초래한 이상사례 중 어느 것도 약물과 관련된 것으로 간주되지 않았다. 조사자가 평가한 약물과의 관련성과 상관없이 심장 관련 이상사례 발생률은 이 약과 위약군에서 각각 4%였다. 심장 관련 이상사례는 두 군에서 1회 이상 보고되지 않았다.

성인 신장이식 수여자[D+/R-]

이 약의 안전성은 제3상 무작위배정, 이중 맹검, 활성 대조 임상시험(P002)에서 평가되었는데, 이식 후 28주까지 이 약(N=292) 또는 발간시클로비르(N=297)를 투여받은 589명을 대상으로 실시하였다. 이상사례는 이 약 투여 중 또는 투여 완료/중단 시점에서 2주 이내 평가되었다.

이 약을 투여받은 대상자 중 최소 10%에서 보고되고 발간시클로비르보다 빈도가 높았던(이 약 32%, 발간시클로비르 29%) 이상사례는 설사였다. 이 약을 투여받은 대상자의 4%와 발간시클로비르를 투여받은 대상자의 14%에서 이상사례로 인해 투약이 중단되었다. 시험약 중단을 초래한 이상사례 중 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 중성구감소증(이 약 1%, 발간시클로비르 2%) 및 백혈구감소증(이 약 1%, 발간시클로비르 5%)이었다.

이식 후 28주차까지 백혈구 감소증 또는 중성구 감소증(백혈구 감소증 또는 중성구 감소증의 이상사례, 또는 총 백혈구수<3500 cells/µL, 또는 절대 중성구수 <1000 cells/µL) 이 있는 대상자의 비율은 발간시클로비르군에 비해 이 약에서 더 낮았다(이 약 26%, 발간시클로비르 64%).

임상검사치 이상

이식 후 28주차까지 보고된 선별된 임상검사치 이상은 아래 표에 나와있다.

표 2: P002 선별된 임상검사치 이상

	이 약 N=292	발간시클로비르 N=297
절대 중성구수(cells/㎕)
< 500	2%	7%
500 –< 750	1%	4%
750 –< 1,000	1%	8%
헤모글로빈(g/dL)
< 6.5	2%	0%
6.5 –< 8.0	4%	5%
8.0 –< 9.5	29%	32%
혈소판(cells/㎕)
< 50,000	0%	0%
50,000 –< 100,000	1%	3%
백혈구(cells/㎕)
< 1,000	1%	2%
1,000 –< 2,000	5%	19%
2,000 –< 2,500	4%	14%
혈청 크레아티닌(mg/dL)
> 2.5	24%	22%
> 1.5 –2.5	49%	52%

소아

동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 소아 환자

이 약의 안전성은 제2b상, 공개 임상, 단일군 임상시험(P030)에서 평가되었는데, 이식 후 14주까지 이 약을 투여받은 18세 미만의 63명을 대상으로 실시하였다.

안전성 프로파일은 성인 대상의 임상시험에서 관찰된 이 약의 안전성 프로파일과 일관되게 나타났다.

3. 일반적 주의

1) 조혈모세포 수여자에서의 거대세포바이러스(CMV) DNA 모니터링

제3상 임상시험(P001)에서 이 약의 안전성 및 유효성은 예방요법 시작 전 CMV DNA 검사 결과 음성인 조혈모세포이식 환자에서 평가되었다. CMV DNA는 이식 후 14일까지 매주, 이후 24주까지 격주로 모니터링되었다. 이 약의 예방요법 완료 후에도 CMV 재활성화에 대한 모니터링을 권장한다.

2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험

이 약과 특정 의약품을 병용투여 시 알려진 또는 잠재적으로 유의한 약물상호작용이 발생할 수 있으며, 그 중 일부는 다음과 같은 결과를 초래할 수 있다.

□ 병용 약물이나 이 약의 노출이 증가하여 임상적으로 유의한 이상반응이 발생할 수 있다.

□ 병용 약물의 혈장 농도가 현저히 감소하여 병용 약물의 치료 효과가 감소할 수 있다.

용량에 대한 권고사항을 포함하여, 이러한 알려진 또는 잠재적으로 유의한 약물상호작용을 예방하거나 관리하기 위한 조치에 관하여 표 3을 참조한다[1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항, 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 및 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항 참조].

이 약은 병용투여 시 CYP3A 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로, 좁은 치료범위를 가진 CYP3A 기질인 약물(예, 알펜타닐, 펜타닐 및 퀴니딘)과 주의하여 사용해야 한다. 병용투여된 CYP3A 기질의 면밀한 모니터링 및/또는 용량 조절이 권장된다[표 3, 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 및 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항 참조].

4. 상호작용

건강한 성인 시험대상자를 대상으로 이 약과 병용투여될 가능성이 있는 약물 또는 약동학적 상호작용에 대한 지표로 일반적으로 사용되는 약물을 투여하여 약물 상호작용 연구를 수행하였다.

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

레테르모비르는 유기 음이온-수송 폴리펩타이드 1B1/3 (organic anion-transporting polypeptide, OATP1B1/3) 및 P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp) 수송체, UDP-글루쿠론산 전이효소 1A1/3 (UDP-glucuronosyltransferase, UGT1A1/3)의 기질이다. 이 약과 OATP1B1/3 수송체를 억제하는 약물을 함께 투여하게 되면 레테르모비르의 혈장 농도가 증가할 수 있다.

만약 이 약을 사이클로스포린(강력한 OATP1B1/3 억제제)과 병용투여할 경우, 성인 및 30 kg 이상인 소아 환자에서 이 약의 권장 용량은 1일 1회 240 mg이다[용법·용량, 2. 조혈모세포이식(HSCT) 또는 신장이식을 받은 성인 및 소아에서의 용량 조절 항 참조].

레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 가능성이 있으므로, 수송체(예, P-gp) 및/또는 효소(예, UGTs)에 대한 강력하거나 중등도의 유도제와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다[표 3 참조].

리팜핀 병용투여 시, 초기에 레테르모비르의 혈장 농도가 증가하나(OATP1B1/3 억제로 인함) 이는 임상적으로 유의하지 않으며, 지속적인 병용투여 시 레테르모비르의 혈장 농도가 임상적으로 유의하게 감소(치료농도범위아래(subtherapeutic level))한다[13. 전문가를 위한 정보, 가. 임상약리학, 4) 약물상호작용 연구 항, 표 8 참조].

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

이 약과 미다졸람을 병용투여 시 미다졸람의 혈장 농도가 증가하게 되며, 이는 레테르모비르가 중등도의 CYP3A 억제제임을 나타낸다. 이 약을 CYP3A 기질인 약물과 병용투여 시, 병용투여된 CYP3A 기질의 혈장 농도가 임상적으로 유의하게 증가할 수 있다[1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 및 3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항, 표 3 참조].

레테르모비르는 OATP1B1/3 수송체의 억제제이다. 이 약과 OATP1B1/3 수송체의 기질을 병용투여할 경우 병용투여된 OATP1B1/3 기질의 혈장 농도가 임상적으로 유의하게 증가할 수 있다[표 3 참조].

3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용

이 약의 투여로 인해 병용 약물의 용량을 조절하는 경우, 이 약의 투여를 완료한 후에 약물 용량을 재조절해야한다.

이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, CYP3A 기질에 대한 상호작용은 강력한 CYP3A 억제제와 유사할 수 있다. CYP3A 기질과 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여에 관한 제품 정보를 참조한다.

이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, CYP3A와 OATP1B1/3 모두의 기질에 대한 상호작용은 이 약을 단독으로 투여하는 경우와 다를 수 있다. 병용 약물 및 사이클로스포린에 대한 제품 정보를 참조한다.

표 3에 확인되었거나 가능성이 있는 임상적으로 유의한 약물상호작용의 목록이 기재되어 있다. 기재된 약물상호작용은 이 약에 대해 실시된 성인 임상시험에 근거하거나 또는 이 약과 발생할 수 있는 약물상호작용을 예상한 것이다[3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항 참조].

표 3: 잠재적으로 유의한 약물상호작용: 성인 약물상호작용 연구 또는 예상되는 상호작용에 근거하여 용량 조절이 권장될 수 있음*

항부정맥제
아미오다론	↑아미오다론	이 약을 아미오다론과 병용투여했을 때, 아미오다론의 혈장 농도가 증가한다. 병용투여 시, 아미오다론과 관련된 이상사례에 대한 면밀한 임상 모니터링이 권장된다. 아미오다론 농도를 자주 모니터링한다.
항생제
나프실린	↓레테르모비르	이 약을 나프실린과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 나프실린의 병용투여는 권장되지 않는다.
항응고제
와파린	↓와파린	이 약을 와파린과 병용투여했을 때, 와파린의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 와파린을 이 약과 병용투여 시, INR을 자주 모니터링해야 한다§.
항경련제
카르바마제핀	↓레테르모비르	이 약을 카르바마제핀과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 카르바마제핀의 병용투여는 권장되지 않는다.
페노바르비탈	↓레테르모비르	이 약을 페노바르비탈과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 페노바르비탈의 병용투여는 권장되지 않는다.
페니토인	↓레테르모비르 ↓페니토인	이 약을 페니토인과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약은 페니토인의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으므로 페니토인 농도를 자주 모니터링해야 한다§. 이 약과 페니토인의 병용투여는 권장되지 않는다.
당뇨병약
글리부리드 (glyburide),레파글리니드	↑글리부리드 ↑레파글리니드	이 약은 글리부리드 또는 레파글리니드의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 포도당 농도를 자주 모니터링하는 것이 권장된다§. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 글리부리드의 용량조절이 필요할 수 있다. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 레파글리니드의 투여는 권장되지 않는다.
항진균제
보리코나졸‡	↓보리코나졸	이 약을 보리코나졸과 병용투여했을 때, 보리코나졸의 혈장 농도가 감소한다. 병용투여 필요 시, 보리코나졸의 효과 감소에 대한 면밀한 모니터링이 권장된다§.
항미코박테리아제(Antimycobacterials)
리파부틴	↓레테르모비르	이 약을 리파부틴과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 리파부틴의 병용투여는 권장되지 않는다.
리팜핀‡	↓레테르모비르	이 약을 리팜핀과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소한다. 이 약과 리팜핀의 병용투여는 권장되지 않는다.
정신병치료제
티오리다진 (thioridazine)	↓레테르모비르	이 약을 티오리다진과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 티오리다진의 병용투여는 권장되지 않는다.
엔도텔린 길항제(Endothelin Antagonists)
보센탄	↓레테르모비르	이 약을 보센탄과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 보센탄의 병용투여는 권장되지 않는다.
생약제제(Herbal Product)
St. John’s wort (Hypericum perforatum)	↓레테르모비르	이 약을 St. John’s wort와 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 St. John’s wort의 병용투여는 권장되지 않는다.
HIV치료제
에파비렌즈	↓레테르모비르	이 약을 에파비렌즈와 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 에파비렌즈의 병용투여는 권장되지 않는다.
에트라비린	↓레테르모비르	이 약을 에트라비린과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 에트라비린의 병용투여는 권장되지 않는다.
네비라핀	↓레테르모비르	이 약을 네비라핀과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 네비라핀의 병용투여는 권장되지 않는다.
HMG-CoA 환원효소 억제제
아토르바스타틴‡	↑아토르바스타틴	이 약을 아토르바스타틴과 병용투여했을 때, 아토르바스타틴의 농도가 증가한다. 근육병증과 같은 스타틴 관련 이상사례를 면밀하게 모니터링해야 한다. 이 약과 병용투여 시, 아토르바스타틴의 용량은1일20 mg을 초과해서는 안된다§. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 아토르바스타틴의 투여는 금기이다.
피타바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴	↑피타바스타틴 ↑심바스타틴 ↑로수바스타틴	이 약과 피타바스타틴, 심바스타틴 또는 로수바스타틴의 병용투여는 권장되지 않는다. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 피타바스타틴, 심바스타틴 또는 로수바스타틴의 투여는 금기이다[1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조].
기타HMG-CoA 환원효소 억제제 예: 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴	↑HMG-CoA 환원효소 억제제 농도	이 약은 스타틴 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 근육병증과 같은 스타틴 관련 이상사례를 면밀하게 모니터링해야 한다. 이 약과 병용투여 시, 용량 조절이 필요할 수 있다§. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 로바스타틴의 투여는 권장되지 않는다. 이 약을 사이클로스포린과 병용투여 시, 구체적인 스타틴의 용량 권장사항은 스타틴의 제품 정보를 참조한다.
면역억제제
사이클로스포린‡	↑사이클로스포린 ↑레테르모비르	이 약을 사이클로스포린과 병용투여했을 때, 레테르모비르와 사이클로스포린 농도가 모두 증가한다. 이 약을 사이클로스포린(OATP1B1/3 억제제)과 병용투여 시, 성인 및 30 kg 이상인 소아에서 이 약의 용량은 1일 1회 240 mg으로 감량하여야 한다[용법·용량, 2. 조혈모세포이식(HSCT) 또는 신장이식을 받은 성인 및 소아에서의 용량 조절 항 및 13. 전문가를 위한 정보, 가, 임상약리학 항 참조]. 이 약 투여 중 또는 이 약의 투여 중단후 사이클로스포린의 전혈 농도를 자주 모니터링해야 하고 이에 따라 사이클로스포린의 용량을 조절한다§.
시롤리무스‡	↑시롤리무스	이 약을 시롤리무스와 병용투여했을 때, 시롤리무스의 농도가 증가한다. 이 약 투여 중 또는 이 약의 투여 중단후 시롤리무스의 전혈 농도를 자주 모니터링해야 하고 이에 따라 시롤리무스의 용량을 조절한다§.
타크로리무스‡	↑타크로리무스	이 약을 타크로리무스와 병용투여했을 때, 타크로리무스의 혈장 농도가 증가한다. 이 약 투여 중 또는 이 약의 투여 중단후 타크로리무스의 전혈 농도를 자주 모니터링해야 하고 이에 따라 타크로리무스의 용량을 조절한다§.
프로톤 펌프 억제제
오메프라졸 판토프라졸	↓오메프라졸 ↓판토프라졸	이 약을 프로톤 펌프 억제제(Proton pump inhibitors, PPI)와 병용투여했을 때, PPI의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 병용투여 시, 임상 모니터링과 용량 조절이 필요할 수 있다§.
각성제(Wakefulness-Promoting Agents)
모다피닐	↓레테르모비르	이 약을 모다피닐과 병용투여했을 때, 레테르모비르의 혈장 농도가 감소할 수 있다. 이 약과 모다피닐의 병용투여는 권장되지 않는다.
CYP2C8 기질¶
예: 로시글리타존	↑CYP2C8 기질의 농도	이 약은CYP2C8 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 로시글리타존과 병용투여 시, 포도당 농도를 자주 모니터링하는 것이 권장된다§.
CYP3A 기질
예: 알펜타닐, 펜타닐, 미다졸람‡, 퀴니딘	↑CYP3A 기질의 농도	이 약은 CYP3A 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 이 약을CYP3A 기질과 병용투여 시, CYP3A 기질과 중등도의CYP3A 억제제의 병용투여에 관한 제품 정보를 참조한다§. 병용투여 시, 이러한 약물과 관련된 이상반응을 자주 모니터링할 것이 권장된다. CYP3A 기질의 용량 조절이 필요할 수 있다§[3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항 참조].
* 이 표가 모든 정보를 포함하는 것은 아니다. †↓ =감소, ↑=증가 ‡이러한 상호작용은 연구되었다. §각각의 제품 정보를 참조한다. ¶생리학에 기반한 약동학적 모델링에 근거함.

4) 이 약과 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물

이 약을 P-gp/BCRP 억제제인 이트라코나졸과 병용투여했을 때, 임상적으로 유의한 약물상호작용은 없었다.

임상시험에서 이 약과 병용투여한 후, P-gp 기질인 디곡신 및 OAT3기질인 아시클로버의 혈장 농도에 임상적으로 유의한 변화는 없었다.

임상시험들에서 레테르모비르와 다음 열거된 약물 간의 상호작용이 연구되었다: 미코페놀레이트 모페틸, 플루코나졸, 포사코나졸 및 경구 피임약(에티닐 에스트라디올, 레보노르게스트렐). 이 약을 이러한 약물들과 병용투여 시 용량 조절은 필요하지 않다.

5. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여

1) 임부

이 약이 임신 결과에 위험을 초래하는지 여부를 확인하기 위하여 사람에서 실시된 적절한 연구 자료는 없다. 랫드 및 토끼에서 배·태자 독성이 관찰되었다. 이 때 모체에서의 독성 전신 노출도는 사람에 대한 권장용량(RHD)에서의 노출도의 약 11배(랫드) 및 2배(토끼)였다. 랫드에서는 이 노출도에서 태자 기형이 관찰되었다. 랫드에서의 출생 전·후 발생시험(경구 투여)에서 사람에 대한 권장용량(RHD)에서의 노출도의 약 2배에 해당하는 모체 노출도에서 총한배새끼 소실이 관찰되었다. 안전역을 계산하기 위해, 사람에 대한 권장용량(RHD)에서의 AUC는 480 mg IV를 투여한 HSCT를 받은 환자에서의 평균 AUC로 정의된다.

해당 집단에 대한 주요 선천적 장애 및 유산의 기저 위험은 알려져 있지 않다. 인간에 대한 잠재적인 위험 또한 알려진 바 없다.

2) 수유부

레테르모비르가 사람의 모유로 분비되는지, 모유 생성에 영향을 주는지, 또는 모유 수유 중인 유아에게 영향이 있는지는 알려져 있지 않다.

수유 중인 랫드에게 투여했을 때, 레테르모비르는 모유로 분비되었다.

수유부의 이 약에 대한 임상적 필요성 및 이 약 또는 산모의 기저 상태가 수유 중인 유아에게 미칠 잠재적인 부정적 영향과 함께 모유 수유가 발달 및 건강에 미치는 유익성을 고려하여야 한다.

3) 수태능

사람에서의 수태능 영향에 대한 자료는 없다. 랫드에서의 수태능 시험에서 암컷 랫드의 수태능에는 영향이 없었으나 수컷 랫드에서 사람에 대한 권장용량에서의 노출도의 약 3배 이상 노출도에서 고환 독성에 따른 수태능 감소가 관찰되었다. 원숭이에서는 이러한 영향이 관찰되지 않았다.

수컷 마우스 대상 13주 반복투여 독성시험에서 사람에 대한 권장용량에서의 노출도의 약 3.5배 이상 노출도에서 생식기관 독성은 관찰되지 않았다.

6. 소아에 대한 투여

조혈모세포이식(HSCT)을 받은 18세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성이 평가되었다. 신장이식을 받은 40 kg 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 평가되지 않았다[사용상의 주의사항, 2. 이상반응, 1) 임상시험 항; 12(13). 전문가를 위한 정보, 가. 임상약리학, 3) 약동학적 정보 항 및 나. 임상시험 정보, 3) 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 소아 환자 항 참조].

7.고령자에 대한 투여

동종조혈모세포이식을 받은 환자들을 대상으로 실시된 P001 시험에서 만 65세 이상 고령자는 56명(15%)이 포함되었다. 조혈모세포이식을 받은 환자들을 대상으로 실시된 P040 시험에서 만 65세 이상 고령자는 32명(22%)이었다. 신장이식을 받은 환자들을 대상으로 실시된 P002 시험에서 만 65세 이상 고령자는 48명(16%)이었다. 각각의 임상시험에서 만 65세 이상의 고령자와 젊은 환자에서 전반적인 안전성은 유사하였다.

8. 신장애 환자에 대한 투여

크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 이상의 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 투석 환자를 포함한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 미만의 말기 신질환 환자에서 이 약은 평가된 바 없다[용법·용량, 3. 신장애 환자 항 및 4. 간장애 환자 항, 사용상의 주의사항, 9. 간장애 환자에 대한 투여 항 참조].

9. 간장애 환자에 대한 투여

이 약은 경증(Child-Pugh Class A)에서 중등증(Child-Pugh Class B) 간장애에 대한 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 중증(Child-Pugh Class C) 간장애 환자들에게 권장되지 않는다[용법·용량, 4. 간장애 환자 항 참조].

이 약은 중등증의 간장애와 중등증 또는 중증의 신장애를 함께 가진 환자들에게 권장되지 않는다[용법·용량, 4. 간장애 환자 항 참조].

10. 과량투여시의 처치

제1상 임상시험에서 86명의 건강한 성인 시험대상자들은 이 약 720 mg/일부터 1440 mg/일까지의 용량을 최대 14일간 투여받았다. 이상반응 양상은 치료용량(480 mg/일)에서 관찰된 것과 유사하였다.

이 약의 과량투여 시 특정한 해독제는 없다. 과량투여한 경우, 이상반응 및 적절한 증상 치료를 위해 환자를 모니터링하는 것이 권장된다.

투석으로 이 약을 체순환으로부터 유의하게 제거할 수 있는지 여부는 알려진 바 없다.

11. 적용상의 주의

이 약 바이알은 1회용으로, 남은 용액은 모두 폐기해야 한다.

1) 조제

• 이 약을 정맥(IV) 투여 전에 희석해야 한다.

• 희석하기 전에 바이알 내용물의 변색 및 이물 여부를 확인한다. 이 약은 무색투명한 용액이며, 미량의 제품 관련 작은 반투명 또는 흰색 입자를 함유할 수 있다.

• 만약 용액이 탁하거나 변색된 경우, 또는 미량의 작은 반투명 또는 흰색 입자 이외의 이물이 확인될 경우에는 바이알을 사용해서는 안 된다.

• 폴리우레탄 또는 디에틸헥실프탈레이트(DEHP) 가소제가 함유된 IV bag 및 주입 세트 소재들을 사용하여 이 약을 투여해서는 안 된다. 프탈레이트를 함유하지 않는 소재는 DEHP 또한 함유하지 않는다.

• 이 약 바이알을 흔들지 않는다.

• 480 mg 및 240 mg 용량의 경우, 이 약 단회 투여용 바이알 1개를 0.9% 염화나트륨 또는 5% 포도당이 들어있는 250 mL 프리필드 IV bag에 넣은 후 bag을 부드럽게 혼합한다. 흔들어서는 안 된다.

• 희석된 용액은 투명하고 무색에서 노란색을 띠는데, 이 범위 내에서의 색 차이는 제품의 품질에 영향을 미치지 않는다. 투여하기 전, 희석된 용액의 불용성 이물 및 변색 여부를 육안으로 확인한다.

• 희석된 용액이 탁하거나 변색된 경우, 또는 미량의 작은 반투명 또는 흰색 입자 이외의 이물이 확인될 경우에는 폐기해야 한다.

• 희석된 용액은 멸균 0.2 μm 또는 0.22 μm 폴리에테르설폰(PES) 인라인 필터를 통해 투여해야 한다.

• 멸균된 0.2 μm 또는 0.22 μm PES 인라인 필터 이외의 필터를 통해 희석된 용액을 투여하지 않는다.

2) 희석된 용액의 보관

• 희석된 용액은 실온에서 24시간까지 또는 2°C ~ 8°C의 냉장 조건 하에서 48시간까지 보관할 수 있다.

• 이 시간은 정맥 내 주입하는 동안 IV bag에 희석된 용액을 보관하는 시간을 포함한다.

3) 배합 가능한 희석액 및 약물, 정맥 투여에 사용되는 기타 소재

배합 가능한 희석액

이 약은 0.9% 염화나트륨 및 5% 포도당만으로 희석할 수 있다.

배합 가능한 약물

이 약과 다른 주사제들간의 물리적 배합 가능성 여부를 평가하기 위한 연구가 수행되었다. 육안 검사 및 혼탁도, 불용성미립자 측정을 통해 배합 가능성을 평가하였다. 배합 가능한 약물의 목록은 아래와 같다.

이 약은 아래에 기재된 약물 이외의 다른 약물 및 희석액과 혼합한 용액을 동일한 정맥 라인(또는 삽입관)을 통해 병용투여해서는 안 된다.

각 의약품의 허가사항에 따라, 다음의 배합 가능한 약물들과 이 약을 모두 0.9% 염화나트륨으로 조제하고 Y형 튜브만을 통해 투여 시, 병용투여할 수 있다.

암피실린나트륨 암피실린나트륨/설박탐나트륨 항흉선세포글로불린 카스포펀진 답토마이신 구연산펜타닐	플루코나졸 푸로세미드 사람 인슐린 황산마그네슘 메토트렉세이트 미카펀진(Micafungin)

각 의약품의 허가사항에 따라, 다음의 배합 가능한 약물들과 이 약을 모두 5% 포도당으로 조제하고 Y형 튜브만을 통해 투여 시, 병용투여할 수 있다.

암포테리신B(지질복합체)* 아니둘라펀진(Anidulafungin) 세파졸린나트륨 세프타롤린 세프트리악손나트륨 도리페넴 파모티딘 엽산 간시클로버나트륨	히드로코르티손숙시네이트나트륨 황산모르핀 노르에피네프린바이타르트레이트 판토프라졸나트륨 염화칼륨 인산칼륨 타크로리무스 테라반신(Telavancin) 타이제사이클린(Tigecycline)

*암포테리신 B(지질복합체)는 이 약과 배합 가능하다. 그러나, 암포테리신 B(리포좀형)은 배합 금기이다[11. 적용상의 주의 4) 배합 금기의 희석액 및 약물, 정맥 투여에 사용되는 기타 소재 항 참조].

배합 가능한 IV Bag 및 주입 세트 소재

이 약은 다음의 IV bag 및 주입 세트 소재들과 배합 가능하다. 아래에 열거되지 않은 어떠한 IV bag 또는 주입 세트 소재를 사용해서는 안 된다.

IV Bag 소재

폴리염화비닐(PVC) 및 에틸렌비닐아세테이트(EVA), 폴리올레핀 (폴리프로필렌 및 폴리에틸린)

주입 세트 소재

PVC, 폴리에틸렌(PE), 폴리부타디엔(PBD), 실리콘 고무(SR), 스티렌-부타디엔 공중합물(SBC), 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합물(SBS), 폴리스티렌(PS)

가소제

트리 (2-에틸헥실) 트리메릴테이트(TOTM), 부틸벤질프탈레이트(BBP)

카테터

방사선비투과 폴리우레탄

4) 배합 금기의 희석액 및 약물, 정맥 투여에 사용되는 기타 소재

배합 금기 약물

이 약은 다음 약물들과 물리적으로 배합 금기이다: 염산아미오다론, 암포테리신 B(리포좀형), 아즈트레오남, 세페핌염산염수화물, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 딜티아젬염산염, 필그라스팀, 겐타마이신황산염, 레보플록사신, 리네졸리드, 로라제팜, 미다졸람염산염, 미코페놀레이트모페틸염산염, 온단세트론, 팔로노세트론(palonosetron).

배합 금기 IV Bag 및 주입 세트 소재

이 약은 디에틸헥실프탈레이트(DEHP) 가소제 및 폴리우레탄을 함유한 IV 투여 세트 튜브와 배합 금기이다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 이 약은 사용 전까지 원래의 포장 용기에 보관할 것

13. 전문가를 위한 정보

가. 임상약리학

1) 약리작용

이 약은 CMV에 작용하는 항바이러스제이다[13. 전문가를 위한 정보, 가. 임상약리학, 2) 약력학적 정보, (2) 미생물학 항 참조].

2) 약력학적 정보

(1) 심장 전기생리학

건강한 성인을 대상으로 실시된 무작위배정, 단회 투여, 위약 및 활성 대조(목시플록사신 400 mg 경구 투여), 4-기간 교차 투여, QT 심층평가 연구에서 레테르모비르를 960 mg 용량까지 IV로 투여했을 때 QTc 간격에 미치는 효과를 평가하였다. 레테르모비르 960 mg을 IV로 투여 시 혈장농도는 480 mg IV 투여 시보다 약 2배 높으나, QTc를 임상적으로 유의한 수준까지 연장시키지 않는다.

(2) 미생물학

①작용기전

레테르모비르는 바이러스 복제에 필요한 CMV DNA terminase 복합체를 억제한다. 생화학적 특성과 전자현미경 관찰 소견에 의하면, 레테르모비르는 적절한 단위 길이의 유전체(genome) 형성에 영향을 주고 바이러스 입자(virion)의 성숙을 방해하는 것으로 입증되었다.

② 항바이러스 활성

감염의 세포배양 모델에서 다양한 실험실 및 임상 CMV 균주들에 작용하는 레테르모비르의 평균 EC50은 2.1 ± 0.7 nM (범위 0.7 ~ 6.1 nM, n=74)이었다.

③ 내성

세포배양

CMV 유전자 UL51, UL56과 UL89는 CMV DNA terminase의 subunit들을 인코딩한다. 세포배양을 통해 레테르모비르에 대해 낮은 감수성을 가지는 CMV 변이형을 선별하였고 각 치환 돌연변의 위치는 다음과 같다: pUL51(P91S, A95V), pUL56(C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S), 및 pUL89(N320H, D344E). 이러한 치환들을 발현하고 있는 재조합 CMV 변이형에서 EC50값은 야생형 표준 바이러스의 결과값보다 1.6 ~ 9,300배 더 높았다.

임상시험

조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 환자 131명에게 레테르모비르 60, 120, 240 mg/day 또는 위약을 84일까지 투여하여 평가한 제2b상 임상시험에서, 레테르모비르를 투여한 시험대상자들 중 예방 실패를 경험하였으며 분석에 필요한 검체를 제공할 수 있는 12명에 대해 검체를 채취하여 UL56의 특정 영역(아미노산 231번 ~ 369번)의 DNA 서열 분석을 실시하였다. 1명의 시험대상자(60 mg/day 투여)에서 레테르모비르 내성을 가진 유전자형 변이(genotypic variant, GV) (V236M)가 확인되었다.

제3상 임상시험(P001)에서 FAS 인구집단 중 예방 실패를 경험하였으며 분석에 필요한 검체를 제공할 수 있는 40명의 레테르모비르 투여 성인 시험대상자들로부터 검체를 채취하여 UL56 및 UL89의 코딩 영역 전체의 DNA 서열 분석을 실시하였다. 2명의 시험대상자에서 pUL56위치에 해당되는 총 2개의 내성 관련 치환이 확인되었다. 시험대상자 1명은 V236M을, 다른 1명은 E237G 치환을 가지고 있었다.

제3상 임상시험(P040)에서 예방 실패를 경험했거나 CMV 바이러스혈증으로 조기에 중단한 성인 시험대상자 32명(치료군에 관계없이)으로부터 수집한 검체를 채취하여 UL51, UL56 및 UL89의 코딩 영역 전체의 DNA 서열 분석을 실시하였다. 검증된 정량 한계 이상으로 검출된 레테르모비르 내성 관련 치환은 없었다.

제3상 임상시험(P002)에서 CMV 질환을 경험했거나 CMV 바이러스혈증으로 조기에 중단한 <삭제> 52명의 레테르모비르 투여 성인 시험대상자들로부터 검체를 채취하여 UL51, UL56 및 UL89의 코딩 영역 전체의 DNA 서열 분석을 실시하였다. 검증된 정량 한계 이상으로 검출된 레테르모비르 내성 관련 치환은 없었다.

제2b상 임상시험(P030)에서 CMV 감염을 평가하기 위해 내원한 10명의 레테르모비르 투여 소아 시험대상자들로부터 검체를 채취하여 UL51, UL56 및 UL89의 코딩 영역 전체의 DNA 서열 분석을 실시하였다. 2명의 환자에서 pUL56위치에 해당되는 총 2개의 레테르모비르 내성 관련 치환이 확인되었다. 시험대상자 1명은 R369S를, 다른 1명은 C325W 치환을 가지고 있었다.

④ 교차 내성

이 약물 계열 외의 다른 약물들에 대해서 교차 내성을 가지지 않는다. 레테르모비르는 CMV DNA 중합효소(polymerase) 억제제(간시클로버, 시도포비르[cidofovir], 포스카르넷[foscarnet])에 대한 내성을 유발하는 치환을 가진 바이러스 집단에 대해 완전한 활성을 나타낸다. 간시클로버에 대해 야생형보다 2.1배의 감수성 감소를 보이는 pUL56 E237G 치환이 나타난 1개의 재조합 균주를 제외하면, 레테르모비르에 내성을 유발하는 치환을 가지는 재조합 CMV 균주 패널은 시도포비르, 포스카르넷 및 간시클로버에 완전한 감수성을 보였다.

(3) 약리유전학

임상시험에 참여한 299명의 성인 환자들을 대상으로 OATP1B1유전자 SLCO1B1(rs4149056, rs2306283, rs4149032) 및 UGT1A1(rs4148323 및 프로모터 TA 반복 변이)의 유전자 변이가 레테르모비르의 약동학에 미치는 영향을 평가하였다. 이러한 변이들은 레테르모비르의 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

3) 약동학적 정보

(1) 서론

건강한 성인 시험대상자 및 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 및 소아 환자들에게 레테르모비르를 경구 및 IV로 투여한 후 및 신장이식을 받은 성인 환자들에게 경구로 투여한 후 레테르모비르의 약동학적 특성을 확인하였다.

건강한 성인 시험대상자

레테르모비르 240 mg 및 480 mg을 경구 또는 IV로 단회 및 반복 투여했을 때 레테르모비르의 노출이 용량-비례성을 상회하는 양상으로 증가하였다. 레테르모비르는 빠르게 흡수되어 최고혈장농도 도달시간(Tmax)의 중앙값은 1.5 ~ 3.0시간이었고, 이후 이상성(biphasic) 양상으로 감소하였다. 이 약 480 mg을 1일 1회 경구 투여했을 때 항정상태의 AUC 및 Cmax 수치의 기하평균은 각각 71,500 ng·hr/mL 및 13,000 ng/mL이었다. 레테르모비르의 청소율(CL)은 9 ~ 10일째에 항정상태에 도달하였으며 AUC 및 Cmax의 약물축적비는 각각 1.22 및 1.03이었다.

HSCT를 받은 성인 환자

HSCT를 받은 환자의 경우, 제3상 임상시험 데이터를 활용한 집단약동학 분석을 통해 레테르모비르의 AUC를 추정하였다[표 4 참조]. 치료 요법들 간 약물 노출의 차이는 임상적으로 유의하지 않으며, P001에서 관찰된 노출 범위에서 유효성은 일관적이었다.

표 4: HSCT를 받은 성인 환자들에서 레테르모비르의 AUC(ng·hr/mL) 결과

480 mg 경구, 사이클로스포린 병용투여하지 않음	34,400 (16,900, 73,700)
480 mg IV, 사이클로스포린 병용투여하지 않음	100,000 (65,300, 148,000)
240 mg 경구, 사이클로스포린 병용투여	60,800 (28,700, 122,000)
240 mg IV, 사이클로스포린 병용투여	70,300 (46,200, 106,000)
* 중앙값과90% 예측구간은 개체-간 변동성을 가진 제3상 임상시험 데이터를 활용한 집단약동학 모델의 시뮬레이션에 근거함.

신장이식을 받은 성인 환자

제3상 임상시험 데이터를 활용한 집단약동학 분석을 통해 레테르모비르의 AUC를 추정하였다[표 5 참조]. P002에서 관찰된 노출 범위에서 유효성은 일관적이었다.

표 5: 신장이식을 받은 성인 환자들에서 레테르모비르의 AUC(ng·hr/mL) 결과

480 mg 경구, 사이클로스포린 병용투여하지 않음	62,200 (28,900, 145,000)
240 mg 경구, 사이클로스포린 병용투여	57,700 (26,900, 135,000)
* 중앙값과90% 예측구간은 개체-간 변동성을 가진 제3상 임상시험 데이터를 활용한 집단약동학 모델의 시뮬레이션에 근거함.

(2) 흡수

집단약동학 분석에 따르면 건강한 성인 시험대상자에서 레테르모비르의 절대 생체이용률은 240 mg ~ 480 mg의 용량 범위에서 약 94%로 추정되었다. 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 환자의 경우, 사이클로스포린과 병용하지 않고 이 약 480 mg을 1일 1회 경구 투여 시 레테르모비르의 생체이용률은 약 35%로 추정되었다. 생체이용률의 개체-간 변동성(편차)은 약 37%로 추정되었다. 신장이식을 받은 성인 환자에서 사이클로스포린과 병용하지 않고 이 약 480 mg 1일 1회 경구 투여 시 레테르모비르의 생체이용률은 약 60%로 추정되었다.

① 사이클로스포린의 영향

조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 환자에서 사이클로스포린을 병용투여할 경우 레테르모비르의 혈장 농도가 증가하였다. 사이클로스포린과 병용하여 이 약 240 mg을 1일 1회 경구 투여 시 레테르모비르의 생체이용률은 약 85%로 추정되었다. 만약 이 약을 사이클로스포린과 병용투여할 경우, 성인 및 30 kg 이상인 소아 환자에서 이 약의 권장 투여량은 1일 1회 240 mg이다[용법·용량, 2. 성인 및 소아에서의 용량 조절 항 참조].

② 음식의 영향

공복 상태와 비교하여, 건강한 성인 시험대상자에서 표준 고지방 및 고열량 식사와 함께 이 약 480 mg을 단회 경구 투여할 때 전체 노출(AUC)에는 영향을 미치지 않았으나, 레테르모비르의 최고 농도(Cmax)는 약 30% 증가하였다. 이 약은 식사와 상관없이 경구 투여할 수 있다[용법·용량 참조].

(3) 분포

집단약동학 분석에 따르면, 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 환자들에게 IV 투여 시 평균 항정상태 분포용적은 45.5 L로 추정된다.

In vitro에서 레테르모비르의 사람 혈장단백 결합률이 매우 높다(0.2 ~ 50 mg/L 농도 범위에서 98.7%). 레테르모비르의 혈액-혈장 분배계수는 0.56이고, in vitro에서 평가된 농도(0.1 ~ 10 mg/L)에 의존적이지 않았다.

비임상 분포 연구들에서 레테르모비르는 여러 장기와 조직에 분포했으며, 위장관, 담도, 간에서 농도가 가장 높고 뇌에서는 농도가 낮았다.

4) 소실

건강한 성인 시험대상자에게 이 약 480 mg을 IV로 투여했을 때 레테르모비르의 겉보기 최종 소실 반감기 평균은 약 12시간이다.

① 대사

혈장 중 약물 관련 성분의 대부분은 변하지 않은 모약물(96.6%)이다. 혈장에서 검출된 주요 대사체는 없었다. 레테르모비르는 UGT1A1/1A3에 의한 글루쿠론산화를 통해 부분적으로 소실된다.

② 배설

집단약동학 분석에 따르면, 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 환자들에게 레테르모비르 480 mg을 IV 투여한 후 항정상태의 청소율(CL)은 4.84 L/hr로 추정된다. CL의 개체-간 변동성(편차)은 24.6%로 추정된다.

방사성-표지된 레테르모비르를 경구 투여했을 때, 방사능의 93.3%가 대변에서 회수되었다. 약물의 대부분이 변하지 않은 모약물 형태로 대변을 통해 배설되며, 미량(투여량의 6%)만이 아실-글루쿠로나이드 대사산물로 배설된다. 레테르모비르는 뇨를 통해 거의 배설되지 않는다(투여량의 <2%).

(5) 특정 환자군

① 신장애 환자

신장애 환자군에서의 임상시험

레테르모비르의 AUC는 건강한 성인 시험대상자와 비교하여 중등증(eGFR 30 ~ 59 mL/min/1.73m2) 및 중증(eGFR 30 mL/min/1.73m2 미만)의 신장애를 가진 성인 시험대상자에서 각각 1.9배 및 1.4배 더 높았다. 신장애로 인한 이러한 레테르모비르의 노출 변화는 임상적으로 유의하지 않다. 투석 환자를 포함한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 10 mL/min 미만의 말기 신질환 환자에서 이 약은 평가된 바 없다.

신장이식 후

집단약동학 분석에 근거하여 레테르모비르의 AUC는 경증(CrCl 60 이상 90 mL/min 미만), 중등증(CrCl 30 이상, 60 mL/min 이하) 및 중증(CrCl 15 이상 30 mL/min 미만)의 신장애를 가진 시험대상자에서 CrCl 90 mL/min 이상의 시험대상자보다 각각 약 1.1배, 1.3배 및 1.4배 더 높았다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않다.

② 간장애 환자

레테르모비르의 AUC는 건강한 성인 시험대상자와 비교하여 중등증(Child-Pugh Class B [CP-B], 7-9점) 및 중증(Child-Pugh Class C [CP-C], 10-15점)의 간장애를 가진 성인 시험대상자에서 각각 약 1.6배 및 3.8배 더 높았다. 중등증의 간장애로 인한 레테르모비르의 노출 변화는 임상적으로 유의하지 않다.

중증의 간장애 또는 중등증의 간장애와 중등도 또는 중증의 신장애를 함께 가진 성인 시험대상자의 경우, 레테르모비르의 노출이 임상적으로 유의하게 증가할 것으로 예상된다.

③ 소아

조혈모세포이식(HSCT)을 받은 소아 환자의 레테르모비르 AUC는 제2b 임상데이터를 사용한 집단약동학 분석을 통해 추정되었다[표 6, 표 7 참조]. HSCT를 받은 30 kg 이상인 소아 환자에서의 노출은 HSCT를 받은 성인 환자의 참조 노출에서 달성된 노출 범위 내에 있다[표 4 참조].

표 6: HSCT를 받은 소아 환자에서 경구투여 시 레테르모비르의 AUC(ng·hr/mL) 결과

체중	경구투여 용량, 사이클로스포린 병용투여하지 않음	중앙값 (90% 예측구간)*	경구투여 용량, 사이클로스포린 병용투여	중앙값 (90% 예측구간)*
30 kg 이상†	480 mg	39,100 (18,700, 81,300)	240 mg	49,100 (23,200, 104,000)
* 중앙값과 90 % 예측구간은 개체-간 변동성을 가진 HSCT를 받은 소아의 집단약동학 모델을 활용한 시뮬레이션에 근거함.

표 7: HSCT를 받은 소아 환자들에서 정맥주사 시 레테르모비르의 AUC(ng·hr/mL) 결과

체중	정맥주사 용량, 사이클로스포린 병용투여하지 않음	중앙값 (90% 예측구간)*	정맥주사 용량, 사이클로스포린 병용투여	중앙값 (90% 예측구간)*
30 kg 이상†	480 mg	111,000 (55,700, 218,000)	240 mg	59,800 (28,400, 120,000)
* 중앙값과 90 % 예측구간은 개체-간 변동성을 가진 HSCT를 받은 소아의 집단약동학 모델을 활용한 시뮬레이션에 근거함.

④ 고령자

집단약동학 분석에 따르면, 연령은 레테르모비르의 약동학에 영향을 미치지 않는다. 연령에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

⑤ 성별

집단약동학 분석에 따르면, 레테르모비르의 약동학은 성인 남녀간에 차이가 없다.

⑥ 체중

건강한 성인에서의 집단약동학 분석에 따르면, 체중 100 kg까지 임상적으로 유의한 차이는 없었다. 신장이식을 받은 성인 환자에 대한 집단약동학 분석에 따르면, 체중(80 kg 이하 대비 80 kg 초과)은 레테르모비르의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

⑦ 인종

건강한 성인에서의 집단약동학 분석에 따르면, 백인과 아시아인에서 임상적으로 유의한 차이는 없었다.

4) 약물상호작용 연구

건강한 성인 시험대상자들을 대상으로 이 약 및 이 약과 병용투여될 가능성이 높거나 약동학적 상호작용의 지표로 흔히 사용되는 약물들에 대하여 약물상호작용 연구가 수행되었다[표 8 및 표 9 참조].

In vitro 연구 결과, 레테르모비르가 CYP3A, CYP2D6, OATP1B1/3, Pgp, UGT1A1 및 UGT1A3의 기질인 것으로 확인되었다. OATP1B1/3 수송체를 억제하는 약물은 레테르모비르의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 만약 이 약을 사이클로스포린(강력한 OATP1B1/3 억제제)과 병용투여할 경우, 성인 및 30 kg 이상인 소아에서의 이 약의 권장 용량은 1일 1회 240 mg이다[용법·용량, 2. 성인 및 소아에서의 용량 조절 항 참조]. 이트라코나졸의 P-gp/BCRP 억제에 따른 레테르모비르 혈장 농도의 변화는 임상적으로 유의하지 않았다. UGTs의 억제가 레테르모비르의 혈장 농도에 임상적으로 유의한 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 리팜핀에 의한 약물 효소(예, UGTs) 및/또는 수송체(예, P-gp)의 유도는 레테르모비르의 혈장 농도를 임상적으로 유의하게 감소(치료농도범위아래(subtherapeutic level))시킬 수 있으므로, 강력하거나 중등도의 유도제와 레테르모비르의 병용투여는 권장되지 않는다[4. 상호작용, 1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향 항, 표 3 및 표 8 참조]. 비록 in vitro에서 CYP3A, CYP2D6 및 CYP2J2가 레테르모비르의 대사를 매개할 수 있는 효소로 확인되었지만, in vivo 인체 연구 데이터에 따르면 산화적 대사는 경미한 소실 경로로 판단된다.

레테르모비르는 in vitro에서CYP3A의 시간-의존적인 억제제이자 유도제이다. 이 약과 미다졸람을 병용투여 시 미다졸람의 노출이 증가하게 되며, 이는 CYP3A에 대한 레테르모비르의 순효과가 중등도 억제임을 나타낸다[표 9 참조].

이 결과들에 근거하여, 이 약을 CYP3A 기질과 병용투여 시 CYP3A 기질의 혈장 농도가 증가할 수 있다[1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항, 3. 일반적 주의, 2) 약물상호작용으로 인한 이상반응 또는 치료 효과의 감소 위험 항, 4. 상호작용, 2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향 항 및 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항 및 표 3 참조]. 레테르모비르는 in vitro에서 CYP2C8의 가역적인 억제제이다. 생리학에 기반한 약동학적 모델링에서 이 약과 함께 투여할 때 CYP2C8 기질의 혈장 농도가 증가할 것으로 예상된다[4. 상호작용, 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항, 표 3 참조]. 이 약을 병용투여 시 보리코나졸의 노출이 감소했는데, 이는 보리코나졸 소실 경로인 CYP2C9 및 CYP2C19를 유도하였기 때문일 것으로 추측된다. 이 약을 CYP2C9 및 CYP2C19 기질과 병용투여할 경우 CYP2C9 및 CYP2C19 기질의 혈장 농도가 감소할 수 있다[4. 상호작용, 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항, 표 3 참조]. 레테르모비르는 in vitro에서 CYP2B6의 유도제이며, 임상적 의미는 불분명하다.

레테르모비르는 in vitro에서 유출 수송체인 P-gp, 유방암 내성단백질(breast cancer resistance protein, BCRP), 담즙산염 배출펌프(bile salt export pump, BSEP), 다제 내성-관련 단백질 2(multidrug resistance-associated protein 2, MRP2), OAT3, 및 간 흡수 수송체 OATP1B1/3를 억제하였다. 이 약을 OATP1B1/3 수송체의 기질(예, CYP3A, OATP1B1/3의 기질이며, BCRP의 기질일 가능성이 있는 아토르바스타틴)과 병용투여할 경우 OATP1B1/3 기질의 혈장 농도가 임상적으로 유의하게 증가할 수 있다[4. 상호작용, 3) 확인된 및 기타 잠재적 약물상호작용 항, 표 3 참조].

임상 시험에서 P-gp 기질인 디곡신과 OAT3 기질인 아시클로버는 이 약과 병용투여했을 때 혈장 농도가 임상적으로 유의하게 변하지 않았다[표 9 참조]. 레테르모비르가 BCRP, BSEP, 및 MRP2 기질에 미치는 영향은 임상시험을 통해 평가되지 않았으므로, 임상적 의미가 불분명하다.

표 8: 약물 상호작용: 다른 약물과 병용투여 시 레테르모비르의 약동학적 변화

항진균제
플루코나졸	400 mg 단회투여PO	480 mg 단회투여 PO	14	1.11 (1.01,1.23)	1.06 (0.93, 1.21)
이트라코나졸	200 mg 1일1회PO	480 mg 1일1회PO	14	1.33 (1.17, 1.51)	1.21 (1.05, 1.39)
항미코박테리아제(Antimycobacterials)
리팜핀	600 mg 단회투여PO	480 mg 단회투여 PO	16	2.03 (1.84,2.26)	1.59 (1.46,1.74)
	600 mg 단회투여 IV	480 mg 단회투여 PO	16	1.58 (1.38,1.81)	1.37 (1.16,1.61)
	600 mg 1일1회PO*	480 mg 1일1회PO	14	0.81 (0.67,0.98)	1.01 (0.79,1.28)
	600 mg 1일1회PO (리팜핀 투여 후 24시간)†	480 mg 1일1회PO	14	0.15 (0.13,0.17)	0.27 (0.22,0.31)
면역억제제
사이클로스포린	200 mg 단회투여PO	240 mg 1일1회 PO	12	2.11 (1.97,2.26)	1.48 (1.33,1.65)
미코페놀레이트 모페틸	1 g 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	14	1.18 (1.04,1.32)	1.11 (0.92,1.34)
타크로리무스	5 mg 단회투여PO	80 mg 1일2회PO	14	1.02 (0.97,1.07)	0.92 (0.84,1.00)
약어: PO=경구 *C24 GMR [90%]은0.14 (0.11, 0.19) †이 데이터는 리팜핀 최종 투여 후 24시간 동안 레테르모비르에 대한 리팜핀의 효과이다. C24 GMR [90%]은 0.09 (0.06, 0.12)

표 9: 약물 상호작용: 레테르모비르와 병용 투여한 경우 병용 투여한 약물의 약동학적 변화

CYP3A 기질
미다졸람	1 mg 단회투여IV	240 mg 1일1회PO	16	1.47 (1.37,1.58)	1.05 (0.94,1.17)
	2 mg 단회투여PO	240 mg 1일1회 PO	16	2.25 (2.04,2.48)	1.72 (1.55,1.92)
P-gp 기질
디곡신	0.5 mg 단회투여PO	240 mg 1일2회PO	22	0.88 (0.80,0.96)	0.75 (0.63,0.89)
면역억제제
사이클로스포린	50 mg 단회투여PO	240 mg 1일1회 PO	14	1.66 (1.51,1.82)	1.08 (0.97,1.19)
미코페놀레이트 모페틸	1 g 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	14	1.08 (0.97,1.20)	0.96 (0.82,1.12)
타크로리무스	5 mg 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	13	2.42 (2.04,2.88)	1.57 (1.32,1.86)
시롤리무스	2 mg 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	13	3.40 (3.01,3.85)	2.76 (2.48,3.06)
항진균제 및 항바이러스제
아시클로버	400 mg 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	13	1.02 (0.87,1.2)	0.82 (0.71,0.93)
플루코나졸	400 mg 단회투여PO	480 mg 단회투여PO	14	1.03 (0.99,1.08)	0.95 (0.92,0.99)
이트라코나졸	200 mg 1일1회PO	480 mg 1일1회PO	14	0.76 (0.71, 0.81)	0.84 (0.76, 0.92)
포사코나졸	300 mg 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	13	0.98 (0.82,1.17)	1.11 (0.95,1.29)
보리코나졸	200 mg 1일2회PO	480 mg 1일1회PO	12	0.56 (0.51,0.62)	0.61 (0.53,0.71)
HMG-CoA 환원효소 억제제
아토르바스타틴	20 mg 단회투여PO	480 mg 1일1회PO	14	3.29 (2.84,3.82)	2.17 (1.76,2.67)
경구피임제
에티닐 에스트라디올(EE) /레보노게스트렐(LNG)	0.03 mg EE 단회투여PO	480 mg 1일1회 PO	22	1.42 (1.32,1.52)	0.89 (0.83,0.96)
	0.15 mg LNG 단회투여PO		22	1.36 (1.30,1.43)	0.95 (0.86,1.04)
약어: PO=경구

나. 임상시험 정보

1) 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 성인 거대세포바이러스(CMV)-혈청 양성[R+] 환자

조혈모세포이식 후 14주차(~100일)까지의 예방요법

CMV 재활성화 위험이 높은 이식 환자에서 CMV 감염 또는 질환의 예방 전략으로 이 약의 예방 효과를 평가하기 위해, 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 성인 CMV-혈청 양성[R+] 환자를 대상으로 실시된 다기관, 이중맹검, 위약-대조 제3상 임상시험(P001)에서 이 약의 유효성을 평가하였다. 대상자들은 2:1로 무작위배정되어, 이 약 480 mg을 1일 1회(사이클로스포린과 병용투여 시 240 mg으로 용량 조절) 또는 위약을 투여받았다. 무작위배정은 시험기관 및 시험 등록 당시의 CMV 재활성화 위험 수준에 따라 층화되었다. 시험약은 조혈모세포이식 후(조혈모세포이식 후 0-28일) 투여를 시작하고 조혈모세포이식 후 14주까지 지속하였다. 시험약은 경구 또는 정맥으로 투여하였으며, 투여 경로와 상관없이 투여량은 동일하였다.

조혈모세포이식 후 24주까지 1차 유효성 평가변수에 대하여 대상자들을 모니터링하고 조혈모세포이식 후 48주까지 추적 관찰을 지속하였다. 대상자들은 조혈모세포이식 후 14주까지 매주, 이후 조혈모세포이식 후 24주까지 격주로 CMV DNA를 모니터링 받았으며, 임상적으로 유의한 CMV DNA 바이러스혈증으로 고려될 경우 CMV 표준 선제요법을 시작하였다. 565명 중 70명은 이 약 투여 시작 전 CMV DNA 바이러스혈증이 발견되어 유효성 분석에서 제외되었다.

유효성 분석 집단(495명) 중 325명(1회 이상 IV 투여한 대상자 91명 포함)이 이 약을, 170명(1회 이상 IV 투여한 대상자 41명 포함)이 위약을 투여받았다. 시험약 투여 시작까지의 시간 중앙값은 이식 후 8일이었다. 베이스라인에서 34%의 대상자들이 생착되었다. 연령 중앙값은 55세(18 ~ 76세)였고, 57%가 남성, 84%가 백인, 9%가 아시아인, 2%가 흑인 또는 아프리카인, 7%가 히스패닉 또는 라틴계였다. 베이스라인에서 대상자의 48%가 골수소멸성 양생법(myeloablative regimen)을, 51%가 사이클로스포린을, 43%가 타크로리무스를 투여하고 있었다.

가장 흔한 이식 사유는 급성골수성백혈병(38%), 골수모세포성증후군(16%) 및 림프종(12%)이었다.

베이스라인에서 대상자의 30%가 다음 기준 중 하나 이상에 해당되는 경우로 정의된 재활성화 고위험군에 해당되었다: 3개의 사람백혈구항원(Human Leukocyte Antigen, HLA)-유전자자리(HLA-A, -B 또는 –DR) 중 하나에서 하나 이상의 불일치를 가진 HLA-친족(형제자매) 공여자; 홑배수 동종 공여자; 4개의 HLA 유전자자리(HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1) 중 하나에서 하나 이상의 불일치를 가진 비친족 공여자; 줄기세포에서 얻은 제대혈을 사용; ex vivo T-세포 제거 이식편 사용; 전신 코르티코스테로이드 투여가 필요한 Grade 2 또는 그 이상의 이식편-대-숙주 질환(Graft-Versus-Host Disease, GVHD).

유효성

임상적으로 유의한 거대세포바이러스(CMV) 감염

P001의 1차 유효성 평가변수는 조혈모세포이식 후 24주까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 발생률이었다. 임상적으로 유의한 CMV 감염은 CMV 말단장기질환(end-organ disease)이 발생한 경우 또는 입증된 CMV 바이러스혈증(Roche COBAS® AmpliPrep/COBAS TaqMan® assay 사용, LLoQ 137 IU/m, 이는 약 150 copies/mL에 해당)과 대상자의 임상적 상태에 근거하여 항-CMV 선제요법(PET)을 시작한 경우로 정의되었다(치료 중 선제요법(PET) 시작에 대한 CMV DNA threshold는 고위험 및 저위험군에서 각각 >150 copies/mL, >300 copies/mL이었으며, 14주부터 24주까지는 고위험 및 저위험군에서 모두 >300 copies/mL이었다.). 조혈모세포이식 후 24주 이전에 임상시험을 중단했거나 또는 조혈모세포이식 후 24주에 평가변수 데이터가 결측된 대상자를 실패(failure)로 간주하는 Non-Completer=Failure (NC=F) 접근법이 사용되었다.

표 10에서 확인할 수 있듯이, 1차 평가변수 분석에서 이 약의 유효성이 위약보다 우수한 것으로 입증되었다. 추정된 치료 차이는 -23.5%로 통계적으로 유의하였다(단측 P값 <0.0001).

표 10: P001에서 HSCT를 받은 대상자들의 유효성 결과(NC=F법, FAS 집단)

1차 평가변수	122 (37.5)	103 (60.6)
(예방에 실패한 시험대상자의 비율)
실패 사유*
24주까지 임상적으로 유의한CMV 감염†	57 (17.5)	71 (41.8)
입증된CMV 바이러스혈증에 근거한PET 시작	52 (16.0)	68 (40.0)
CMV 말단장기질환	5 (1.5)	3 (1.8)
24주 이전에 임상시험 중단	56 (17.2)	27 (15.9)
24주 방문 내 평가변수 결측	9 (2.8)	5 (2.9)
계층-보정 치료 차이(이 약-위약)‡
차이(95% CI)	-23.5 (-32.5, -14.6)
P값	<0.0001
* 실패 범주는 서로 중복되지 않으며 나열된 순서에 따른다. †임상적으로 유의한CMV 감염이란CMV 말단장기질환이 발생한 경우 또는 입증된CMV 바이러스혈증과 임상적 상태에 근거하여PET를 시작한 경우로 정의되었다. ‡각 계층(고위험, 저위험)마다 치료군 당 표본 크기의 조화 평균에 따라 가중치를 둔 층화-보정Mantel-Haenszel법으로 반응 백분율의 치료 차이에 대한95% CI와p값을 계산하였다. 단측p값 ≤0.0249일 때 통계적 유의성이 있다고 판단하였다. 참고: FAS=Full analysis set; FAS는 시험약을1회 이상 투여받았고 베이스라인에서CMV DNA가 검출되지 않은 모든 무작위배정된 대상자들이 포함된다. 결측치 처리 방법: Non-Completer=Failure (NC=F)법. NC=F법에 따를 때, 실패는 임상적으로 유의한CMV 감염이 발생하거나24주 이전에 임상시험을 중단하거나 조혈모세포이식후24주 방문 내 평가변수 데이터가 결측된 모든 대상자들로 정의되었다. N = 각 투여군의 대상자 수 n (%) = 각 하위범주에 해당하는 대상자 수(백분율)

이 약 투여군에서 조혈모세포이식 후 14주와 24주 사이에 발생한 임상적으로 유의한 CMV 감염과 관련된 요인들에는 베이스라인에서 CMV 재활성화의 높은 위험, GVHD 및 무작위배정 이후 어느 시점에서든 스테로이드 사용이 포함되었다.

그림 1: P001: HSCT를 받은 대상자들에서 이식 후 24시간까지 임상적으로 유의한 CMV 감염 발생까지의 시간에 대한 Kaplan-Meier 그래프(FAS 집단)

유효성 결과는 CMV 재활성화에 대한 저위험군과 고위험군, 전처치 요법 및 병용 면역억제 요법을 포함하는 여러 하위군들에 있어서 일관되게 나타났다.

사망률

모든 원인으로 인한 사망에 대한 K-M 발생률은 이 약 및 위약 투여군에서 조혈모세포이식 후 24주에 각각 12.1%, 17.2%(명목 양측 층화 로그-순위 p값=0.0401), 그리고 조혈모세포이식 후 48주에 각각 23.8%와 27.6%였다.

조혈모세포이식 후 14주차(~100일)부터 28주차(~200일)까지의 예방요법

동종조혈모세포이식을 받은 성인 CMV 혈청 양성 수여자[R+]를 대상으로 한 다기관, 위약 대조 제3상 임상시험 (P040)을 통해 말기 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 환자에서 조혈모세포이식 후 14주차(~100일)부터 28주차(~200일)까지 이 약의 예방요법 연장에 대한 유효성이 평가되었다. 조혈모세포이식 후 100일까지 이 약의 예방요법을 완료한 적격한 시험대상자가 무작위배정되어(2:1) 이 약 또는 위약을 조혈모세포이식 후 14주차부터 28주차까지 투여받았다. 시험대상자는 1일 1회 480 mg 용량의 이 약(사이클로스포린과 병용투여 시 240 mg으로 용량 조절) 또는 위약을 투여받았다. 시험약은 경구 또는 IV로 투여되었다. 이 약의 용량은 투여 경로와 상관없이 동일했다. 시험대상자는 조혈모세포이식 후 28주차까지 1차 평가변수에 대해 모니터링되었고, 조혈모세포이식 후 48주차까지 지속적으로 치료 없이 추적조사 되었다.

투여받은 시험대상자 218명 중, 144명은 이 약을 투여받았고 74명은 위약을 투여받았다. 연령 중앙값은 55세(20-74세) 였다. 62%가 남성, 79%가 백인, 11%가 아시아인, 2%가 흑인, 및 10%가 히스패닉 또는 라틴계였다. 가장 흔한 이식 사유는 급성 골수성 백혈병(42%), 급성 림프구성 백혈병(15%), 골수 형성 이상 증후군(11%)이었다.

시험 시작 시, 모든 시험대상자가 말기 CMV 감염 또는 질환의 위험 요소를 가졌으며, 64%는 2가지 이상의 요소를 가지고 있었다. 위험 요소에는 다음이 포함된다: HLA-A, -B 또는 -DR의 세가지 HLA 유전자 자리 중 하나에서 최소 1가지의 불일치가 있는 HLA 관련(형제) 공여자, 반일치이식 공여자, HLA-A, -B, -C 및 -DRB1의 네가지 HLA 유전자 자리 중 하나에서 최소 1가지의 불일치가 있는 비혈연 공여자, 제대혈을 줄기세포 공급원으로 사용한 경우, 생체 외 T세포 제거 이식편을 사용한 경우, 항 흉선세포 글로불린을 투여받은 경우, 알렘투주맙을 투여받은 경우, 1일 체중 당 1 mg/kg 이상의 용량으로 전신 프레드니손(또는 동등한)을 사용한 경우.

유효성

임상적으로 유의한 거대세포바이러스(CMV) 감염

P040의 1차 유효성 평가변수는 조혈모세포이식 후 28주차까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 발생률이었다. 임상적으로 유의한 CMV 감염은 CMV 말단장기질환(end-organ disease)이 발생한 경우 또는 입증된 CMV 바이러스혈증과 대상자의 임상적 상태에 근거하여 항-CMV 선제요법(PET)을 시작한 경우로 정의되었다. 바이러스혈증 없이 연구를 조기에 중단했거나 해당 시점에 데이터가 누락된 대상자는 실패로 간주되지 않는 관찰된 실패(OF) 접근법이 사용되었다. 바이러스혈증 없이 28주 이전에 연구를 중단한 대상자의 수는 이 약 투여군에서 14명(9.7%), 위약 투여군에서 0명이었다. 28주차 방문 기간에 결과가 누락된 대상자 수는 이 약 투여군에서 3명(2.1%), 위약 투여군에서 4명(5.4%)이었으며, 이전에 바이러스혈증이 있었던 환자는 없었다.

표 11에서 확인할 수 있듯이, 1차 평가변수 분석에서 이 약의 유효성이 위약보다 우수한 것으로 입증되었다. 이 약군과 위약군의 추정된 치료 차이는 -16.1%로 통계적으로 유의하였다(단측 P값=0.0005). 유효성은 시험대상자의 특성(연령, 성별, 인종) 및 말기 CMV 감염 및 질환에 대한 위험 요소에 따른 하위군 분석에서 일관되게 이 약에 유리했다.

표 11: 말기 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 HSCT 수여자에 대한 P040 유효성 결과(OF 접근법, FAS 모집단)

파라미터	이 약 (200일까지) (N=144) n (%)	위 약 (100일까지) (N=74) n (%)
실패 사유*	4 (2.8)	14 (18.9)
28주차까지 임상적으로 유의한CMV 감염†	2 (1.4)	13 (17.6)
입증된CMV 바이러스혈증에 근거한PET 시작	1 (0.7)	11 (14.9)
CMV 말단장기질환	1 (0.7)	2 (2.7)
28주 이전에CMV 바이러스혈증으로 시험 조기 중단	2 (1.4)	1 (1.4)
계층 보정 치료 차이(이 약(200 일까지)-위약(100 일까지))‡
차이(95% CI)	-16.1 (-25.8, -6.5) 0.0005
P값
* 실패 범주는 서로 중복되지 않으며 나열된 순서에 따른다. †임상적으로 유의한CMV 감염이란CMV 말단장기질환이 발생한 경우 또는 입증된CMV 바이러스혈증과 임상적 상태에 근거하여PET를 시작한 경우로 정의되었다. ‡각 계층(고위험, 저위험)마다 치료군 당 표본 크기의 조화 평균에 따라 가중치를 둔 층화-보정Mantel-Haenszel법으로 반응 백분율의 치료 차이에 대한95% CI와p값을 계산하였다. 단측p값 ≤0.0249일 때 통계적 유의성이 있다고 판단하였다. 결측치 처리 방법: 관찰된 실패(OF) 접근법. OF 접근법에서, 실패는 조혈모세포이식 후14주차(~100일)부터28주차(~200일)에 임상적으로 유의한CMV 감염이 발생 또는 바이러스혈증으로 시험을 조기 중단한 모든 시험대상자로 정의되었다. N = 각 투여군의 시험대상자 수 n (%) = 각 하위범주에 해당하는 대상자 수(백분율)

이 약의 예방요법이 100일에서 200일로 연장되었을 때 임상적으로 유의한 CMV 감염 발생까지의 시간이 위약 투여 대상자에 비해 이 약 투여 대상자가 통계적으로 더 길었다(명목 p값 < 0.0001)[그림 2 참조].

그림 2: P040: 말기 CMV 감염 및 질환의 위험이 있는 조혈모세포이식 수여자에서 이식 후 14주차(~100일)부터 28주차(~200일)까지 임상적으로 유의한 CMV 감염 발생까지의 시간에 대한 Kaplan-Meier P그래프(FAS 집단)

2) CMV 혈청 양성 공여자로부터 신장이식을 받은 성인 CMV 혈청 음성 수여자[D+/R-]

신장이식 수여자의 CMV 질환에 대한 예방 전략으로 이 약의 예방 효과를 평가하기 위해, 고위험 성인 신장이식 수여자[D+/R-]를 대상으로 다기관, 이중맹검, 활성 대조약 비열등성 제3상 임상시험(P002)에서 이 약의 유효성을 평가하였다. 시험대상자들은 1:1로 무작위배정되어, 이 약 또는 발간시클로비르를 투여받았다. 이 약은 1일 1회 480 mg(사이클로스포린과 병용투여 시 240 mg으로 용량 조절) 용량으로 투여되었다. 무작위배정은 유도기 동안 고세포용해, 항림프구 면역요법(highly cytolytic, anti-lymphocyte immunotherapy)의 사용 여부에 따라 층화되었다. 시험약은 신장이식 후 0일차에서 7일차 사이에 시작되었고 이식 후 28주차(~200일)까지 지속하였다. 시험약은 경구 또는 IV로 투여되었다. 이 약의 용량은 투여 경로와 상관없이 동일하였다. 시험대상자는 이식 후 52주차까지 모니터링되었다.

투여받은 시험대상자 589명 중, 292명은 이 약을 투여받았고 297명은 발간시클로비르를 투여받았다. 연령 중앙값은 51세(18 ~ 82세)였고 72%가 남성, 84%가 백인, 2%가 아시아인, 9%가 흑인, 17%가 히스패닉 또는 라틴계였으며, 60%가 사망한 공여자로부터 신장을 받았다. 가장 흔한 이식 사유는 선천성 낭성 신장질환(17%), 고혈압(16%), 및 당뇨/당뇨성 신장 병증(14%)이었다.

유효성

CMV 질환

P002의 1차 유효성 평가변수는 이식 후 52주차까지 CMV 질환(독립적 심사위원회가 확인한 CMV 말단장기질환 또는 CMV 증후군)의 발생률이었다. 관찰된 실패(OF) 접근법이 사용되었으며 어떤 이유로든 시험을 조기 중단했거나 평가시점에 데이터가 누락된 대상자를 ‘실패’로 평가하지 않았다. 52주차 이전에 연구를 중단한 대상자의 수는 이 약 투여군에서 32명(11%), 발간시클로비르 투여군에서 28명(9%)이었다. 52주차 방문 기간에 결과가 누락된 시험대상자 수는 이 약 투여군에서 24명(8%), 발간시클로비르 투여군에서 25명(8%)이었다.

유효성 평가 결과는 표 12과 같다. 1차 유효성 평가 결과, 이 약은 발간시클로비르와 비열등함이 입증되었다.

표 12: P002에서 신장이식을 받은 대상자들의 유효성 결과(OF 접근법, FAS 집단)

파라미터	이 약 (N=289) n(%)	발간시클로비르 (N=297) n(%)
52주차까지CMV 질환* CMV 증후군§ CMV 말단장기질환	30 (10.4) 24 (8.3) 6 (2.1)	35 (11.8) 34 (11.4) 1 (0.3)
계층 조정 치료군 차이(이 약-발간시클로비르)† 차이(95% CI)	-1.4 (-6.5, 3.8)‡
* CMV 질환 사례는 독립적 심사위원회가 확인한다. §바이러스 분리, 급속 배양 항원 혈증 또는 핵산검사로 확인된 혈중CMV의 증거와 다음 증상 중2가지 이상이 있는 경우로 정의된다. 1) 최소2일동안38℃ 이상의 발열, 2) 새로운 또는 증가된 불쾌감/피로, 3) 최소24시간 간격으로 두 번의 개별 측정에서 백혈구 감소증 또는 중성구 감소증, 4) 비정형 림프구5% 이상, 5) 혈소판 감소증, 6) ALT 또는AST의ULN의2배 이상 상승 † 각 계층(유도기 동안 고세포용해, 항림프구 면역요법의 사용/비사용)마다 치료군 당 표본크기의 조화 평균에 따라 가중치를 둔 층화-보정 Mantel-Haenszel법으로 반응 백분율의 치료 차이에 대한 95% CI 를 계산하였다. ‡10%의 비열등성 마진을 기준으로 이 약은 발간시클로비르보다 비열등함. 결측치 처리 방법: 관찰된 실패(OF) 접근법. OF 접근법에서 어떤 이유로든 시험을 조기 중단한 모든 대상자는 실패로 간주되지 않는다. 참고: 이 약에 무작위배정된 시험대상자는 단순포진 바이러스(herpes simplex virus, HSV) 및 수두 대상포진 바이러스(varicella zoster virus, VZV) 예방을 위해 아시클로버를 투여받았다. 발간시클로비르 투여군에 무작위배정된 대상자는 아시클로버에 대한 위약을 투여받았다. N =각 투여군의 대상자 수 n (%) =각 하위범주에 해당하는 대상자 수(백분율)

유효성은 유도기 동안 고세포용해, 항림프구 면역요법의 사용/비사용을 포함하여 모든 하위군들에서 유사하였다.

이 약 투여군에서는 이식 후 28주까지 CMV 질환이 발생한 대상자가 없었으나, 발간시클로비르 투여군의 경우 5명에서 발생했다.

3) 동종조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 소아 환자

소아 이식 환자에서 CMV 감염 또는 질환의 예방 전략으로 이 약의 예방 효과를 평가하기 위해, 동종 조혈모세포이식(allogeneic HSCT)을 받은 소아 환자를 대상으로 실시된 다기관, 공개 임상, 단일군 제2b상 임상시험(P030)에서 이 약의 유효성을 평가하였다.

시험약은 조혈모세포이식 후(조혈모세포이식 후 0-28일) 투여를시작하고 조혈모세포이식 후 14주까지 지속하였다. 시험약은 경구 또는 IV로 투여하였으며, 투여량은 나이, 체중 및 제형에 따라 결정되었다.

투여받은 시험대상자 63명 중, 0세 이상 2세 미만이 8명, 2세 이상 12세 미만이 27명, 12세 이상 18세 미만이 28명이었다. 연령 중앙값은 11세(0 ~ 17세)였고, 70%가 남성, 70%가 백인, 14%가 아시아인, 5%가 흑인, 22%가 히스패닉 또는 라틴계였다. 베이스라인에서 시험대상자의 87%가 골수소멸성 양생법(myeloablative regimen)을 투여받았고, 67%가 사이클로스포린을 투여하고 있었고, 27%가 타크로리무스를 투여하고 있었다. 가장 흔한 이식 사유는 급성골수성백혈병(18%) 및 재생불량성빈혈(10%)이었다.

유효성

임상적으로 유의한 거대세포바이러스(CMV) 감염

P030의 유효성 평가변수는 2차 평가변수였으며 조혈모세포이식 후 14주까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 발생률 및 조혈모세포이식 후 24주까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 발생률을 포함하였다. 임상적으로 유의한 CMV 감염은 CMV 말단장기질환(end-organ disease)이 발생한 경우 또는 입증된 CMV 바이러스혈증과 대상자의 임상적 상태에 근거하여 항-CMV 선제요법(PET)을 시작한 경우로 정의되었다. 조혈모세포이식 후 14주까지 및 24주까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 발생률은 각각 7.1% 및 10.7%이었다.

1.3 허가조건

○ (위해성 관리계획) 의약품의 품목허가 신고 심사 규정 제7조의2 <붙임2 참조>

1.4 중앙약사심의위원회 자문 결과

○ 해당사항 없음

1.5 사전검토

○ 해당사항 없음

1.6 검토이력

구 분	품목 변경허가	안전성·유효성 관련 자료	위해성관리계획 관련 자료
신청일자	2025.03.28.	2025.03.31.	2025.03.31.
보완요청일자	2025.06.02.	2025.05.26.	2025.05.28.
보완접수일자	2025.08.29.	2025.08.29.	2025.08.29.
최종처리일자	2025.09.29.	2025.09.25.	2025.09.26.

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사 결과

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

[붙임 1] 안전성·유효성 심사결과

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식약처고시) 제5조제2항 [별표1] 에 따른 구분

제출자료 구분	자 료 번 호 주1)
	1	2															3				4						5			6		7	8	비고
		가								나							가		나		가	나	다	라	마	바	가	나	다	가	나
		1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	8)	1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	1)	2)	1)	2)
제출자료	○	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	X	×	×	×	×	×	△	○	△	△	○	×	○	○
제출여부	○	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	○	×	○	○
면제사유

○ 제출자료 목록

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

6. 임상시험성적에 관한 자료

7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료

8. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

[심사자 종합의견]

• 대상 품목은 현재 동종조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 거대세포바이러스(CMV)-혈청 양성[R+] 환자에서 거대세포바이러스(CMV) 감염 및 질환의 예방 및 거대세포바이러스(CMV) 혈청 양성인 공여자로부터 신장이식을 받은 성인 거대세포바이러스(CMV) 혈청 음성 환자[D+/R-]에서 거대세포바이러스(CMV) 질환의 예방에 허가되어 있음

• 동 민원의 주요 변경신청사항은 현재 성인에 대해서만 승인된 적응증에 대해 소아 환자를 추가하고자 하는 것으로, 신청 소아 대상은 HSCT 수여자의 경우 체중 30 kg 이상, 신장 이식 수여자의 경우 체중 40 kg 이상이며, 용법용량은 성인과 동일함

- 경구 또는 정맥주사 시 1일 1회 480 mg, CsA과 병용하는 경우 1일 1회 240 mg으로 감량

• 소아 환자에서의 안전성 및 유효성을 뒷받침하는 임상시험으로, 18세 미만의 소아 동종 HSCT 수여자를 대상으로 한 임상시험(2b상, P030)이 제출되었음

- 해당 시험에서 레테르모비르(LET, letermovir)를 연령 및 체중 대역에 따른 용량으로 이식 후 14주(약 100일) 동안 1일 1회 경구 투여(연령군에 따라 정제 투여가 어려운 경우 granule로 투여) 또는 정맥 내 주사한 결과, 유효성 평가변수인 이식 후 14주차 및 24주차까지 임상적으로 유의한 CMV 감염(CS-CMVi)이 발생한 환자 비율은 각각 19.6% 및 25.0%이었으며, 연령군별 유효성 결과는 유사하였음

- 소아에서의 유효성 평가 결과는 성인 HSCT 수여자를 대상으로 수행한 핵심 임상시험(P001)에서의 1차 유효성 평가변수(이식 후 24주까지 CS-CMVi 환자 비율, 37.5%)와 비교했을 때, 소아 HSCT 수여자에서도 CMV 감염 및 질환 예방에 있어 성인과 유사한 유익성을 기대할 수 있을 것으로 판단됨

- 안전성 결과와 관련하여, 소아 환자에서 보고된 이상사례 및 다빈도 이상사례 등을 포함하는 안전성 프로파일은 성인에서 알려진 것과 전반적으로 유사하였으며, 새로운 안전성 정보는 확인되지 않았음

• 주사제에 첨가된 하드록시프로필 베타덱스(HPCD)의 안전성과 관련하여, 제출된 소아 대상 임상시험(P030)에서 IV 제형을 투여받은 환자(전체 63명 중 24명)에서 발생한 이상사례 발생률, 다빈도 이상사례 및 약물이상반응을 전체 대상 환자군과 비교한 결과는 전반적으로 유사하였음. 신장 안전성과 관련하여 ‘신장 및 비뇨기계 장애’ 관련 이상사례 발생률에 있어서도 두 그룹 간 유의한 차이가 없고, IV 제형 투여군에서 보고된 LET 관련 이상사례에 대한 세부사항 검토에서 중대한 이상사례는 없었으며, 모두 경미한 중증도로 약물 중단없이 회복을 보고한 바, 내약성이 확인되었음

• 소아 환자의 신청 용법·용량은 P030 시험의 PK 데이터를 사용한 소아 HSCT PopPK 모델을 통해 확립하였으며, 체중 30 kg 이상의 소아 HSCT 수여자에서 제시된 용량의 투여 시 LET 예측 노출은 성인 HSCT 수여자에 대한 노출 범위와 유사하였음. 신장 이식 소아 환자의 경우, 소아 및 성인 HSCT 이식 환자 간 노출과 안전성·유효성이 유사하고 소아에서의 내약성이 확인되었으며 체중이 LET 노출에 영향을 미치는 공변량임을 고려하여 성인 신장 이식 환자 임상시험(P002)에서의 최저 체중 범위(40 kg)와 일치하도록 용법용량을 신청한 바, 신청 용법용량에 따라 투여 시 성인과 유사한 안전성 및 유효성이 예측됨

• 종합하면, 제출한 임상시험에서의 안전성 및 유효성 결과 등을 고려하였을 때 신청 효능효과에 대하여 신청품목의 임상적 유익성이 있을 것으로 사료됨

[약어 및 정의]

APaT	all participants as treated
Ceoi	concentration at the end of infusion
CMV	cytomegalovirus
CrCL	creatinine clearance
CsA	cyclosporin A
CS-CMVi	clinically significant CMV infection
Ctrough	minimum concentration observed before next dose
D+	seropositive donors
DAO	data-as-observed
ECI	events of clinical interest
E-R	exposure-response
GCV	ganciclovir
GVHD	graft versus host disease
HSCT	hematopoietic stem cell transplantation
IA	interim analysis
LET	letermovir
NCA	non-compartmental analysis
NG/G tube	nasogastric/gastric tube
NC=F	non-completer=failure
OF	observed failure
PET	preemptive therapy
PopPK	population pharmacokinetics
R+	seropositive recipients
R-	seronegative recipients
VGCV	valganciclovir

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 제품명 : 프레비미스정240밀리그램, 프레비미스정480밀리그램, 프레비미스주(레테르모비르)

• 주성분 : 레테르모비르

• 약리작용 기전 : 바이러스 복제에 필요한 CMV DNA terminase 복합체를 억제

1.2. 기원 및 개발경위

• 레테르모비르(이하 LET)는 동종 HSCT를 받은 성인 및 신장 이식을 받은 성인 CMV 예방에 승인되어 있음. 동 변경허가 신청의 목적은 18세 미만 소아에 대한 적응증을 확대하기 위함

1.3. 신청 적응증 개요 및 치료법

• 소아 HSCT 또는 신장 이식 수여자에서 CMV 감염

(소아 HSCT 수여자)

- 동종 HSCT 수여자는 면역 체계가 약화되어 CMV 감염 위험이 증가된 상태이며(CMV 바이러스혈증으로 측정) 이는 주로 잠복 CMV 감염의 재활성화로 인해 발생함

- 2016-2021년 사이에 미국과 EU에서 실시된 동종 HSCT 중 대략 15-22%는 18세 이하 연령의 환자에서 실시되었음. 소아 HSCT 수여자의 약 60%에서 CMV 재활성화 위험(R+ 및/또는 D+)이 있는 것으로 측정되었음

(소아 신장 이식 수여자)

- 보고된 CMV 감염 또는 질환 발생율은 신장 이식 수여자마다 달라, CMV 특이적 면역(예: 공여자 및 수여자의 CMV 면역글로불린 G 혈청 양성 여부)의 베이스라인 및 전반적인 신장 이식 후 면역억제 상태에 따라 좌우됨

- CMV 질환 위험은 D+/R- 신장 이식 수여자에서 가장 높으며, 2008-2021년 사이에 미국과 EU의 신장 이식 중 약 3-4%는 소아 환자에서 실시되었음

• 현행 치료

(소아 HSCT 수여자)

- 현재 소아 HSCT 수여자에서 CMV 예방을 위해 승인된 항바이러스제는 없음

- PET는 환자가 CMV 발병 후 개시되기 때문에 최적의 치료법이 아니며, 이는 PET 개시 여부와는 무관하게 전체 사망률 증가와 관련이 있음. 또한 현재 PET로 사용 가능한 항-CMV 치료제(예: Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet)는 특히 HSCT 조건과 골수독성을 비롯한 심각한 독성을 가지고 있음

(소아 신장 이식 수여자)

- Ganciclovir 및 그 전구약물인 Valganciclovir는 현재 소아 신장 이식 수여자 중 CMV 고위험군에 대한 CMV 예방을 위해 승인된 유일한 항-CMV 제제임

- 항-CMV 치료제들은 주로 지속적 백혈병 및 호중구감소증을 동반한 골수억제로 인해 내약성이 불량하며 신장 이식 수여자에서 GCV/VGCV 예방요법의 다른 제한점은 신기능에 따른 용량 조절의 필요성으로, 이는 부득이하게 이 환자들에게 항바이러스제 과소투여, CMV 바이러스 돌파감염, CMV 질환 위험 증가 및 항바이러스제 내성 위험을 증가시킬 수 있음

1.4. 신청품목과 관련된 중요한 안전성 쟁점

• 해당사항 없음

1.5. 신청품목의 허가신청 전 민원이력에 관한 사항

• (2018.12.26.) 수입, 희귀의약품, 신약 최초 품목 허가

• (2024.12.27.) 동 품목 및 ‘프레비미스OG’: 희귀의약품 지정 관련, 성인에서 소아로 대상 환자군 확대

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

• 해당사항 없음

3. 안정성에 관한 자료

• 해당사항 없음

4. 독성에 관한 자료

• 해당사항 없음

5. 약리작용에 관한 자료

• 해당사항 없음

6. 임상시험성적에 관한 자료

6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수)

• 허가 당시 자료제출증명서 제출(미국)

6.2. 임상시험자료집 개요

• 총 3편 (1상 1건, 2b상 1건, 집단 약동학 분석보고서 1건) 제출

6.3. 생물약제학시험

• MK-8228-031

- 건강한 성인 시험 대상자에서 2가지 MK-8228 granule 제형 배치과 성인 제형의 생체 이용률을 비교 평가하기 위한 단일기관, 공개-라벨, 단회투여, 4개 기간, 7가지 투여, 교차 설계 임상시험

(약물동태학)

- 공복 조건에서 MK-8228 A 제형 또는 B 제형 투여 후 MK-8228의 PK 프로파일은 정제와 생물학적으로 동등하였음

- 경구 granule과 함께 투여된 연화식이 LET PK 프로파일에 미치는 효과는 임상적 의미가 없다고 평가되었음

- PK 프로파일을 평가하고 이 제형의 제조공정을 고려한 후 A 제형을 소아 대상 임상시험(P030)에 사용될 제형으로 선정되었음

6.4. 임상약리시험

• 08HCCH

- 모델링 및 시뮬레이션 보고서: 소아 HSCT 수여자에서 LET(MK-8228)의 집단 약동학 분석

1) 데이터 및 방법

- P030 시험의 데이터가 소아 HSCT 수여자에서 LET PK를 규명하기 위한 집단 접근법에 활용되었음

- 최종 PopPK 집단 시험대상자 수: 60명

2) PopPK 모델링 및 시뮬레이션

- 소아 HSCT 수여자에서 LET PK를 규명하기 위한 PopPK 모델은 이전에 성인 HSCT 수여자에서 LET PK를 규명하기 위해 사용된 제3상 시험 성인 HSCT PopPK 모델을 기반으로 확립되었음

- 소아 HSCT 수여자에서 CsA 병용투여 유무에 따른 정맥 및 경구 투여 후 LET의 약동학(PK)은 1차 흡수 및 제거를 포함하는 2구획 모델을 통해 적절하게 분석되었음

- 체중은 표준 상대성장 척도 관계를 사용하여 Vc, Vp 및 CL에 대한 공변량으로 추가되었으며, CsA 병용투여는 F 및 CL에 대한 공변량 효과(성인 HSCT 매개변수 추정치를 사용하여 고정)로 포함됨

- 최종 소아 PopPK 모델은 몬테 카를로(Monte Carlo) 시뮬레이션을 사용하여, 소아 임상시험(P030)에서 수행된 용량 및 제안된 소아 용량에 대한 LET 노출(AUC0-24,ss)을 특성화하였음

- 성인 참조 노출 범위

(성인 HSCT PopPK 모델을 통해 예측된 LTE AUC0-24,ss)

· LTE 480 mg 경구 또는 IV 투여 후 중앙값: 34,400 및 100,000 ng·hr/mL

· LTE 480 mg 경구 투여 후 5th 백분위수 및 IV 투여 후 95th 백분위수를 하위 경계 및 상위 경계로 설정함: 16,900~148,000 ng·hr/mL

3) 소아 HSCT 수여자(체중 30 kg 이상)에서 LET 투여 후 체중에 따른 모델-예측 정상 상태 노출

(CsA와 병용하거나 병용하지 않고 경구 투여된 LET의 모델-기반 산출된 AUC0-24,ss의 중앙값과 90% 예측구간)

(CsA와 병용하거나 병용하지 않고 정맥 투여된 LET의 모델-기반 산출된 AUC0-24,ss의 중앙값과 90% 예측구간)

• 소아 신장 이식 수여자에 대한 PK 외삽

- LET는 성인 R+ 동종 HSCT 및 성인 D+/R- 신장 이식 수여자에서 CMV 감염 및/또는 질환 예방에 있어 효과적이며, 승인된 LET 용량은 두 집단 모두에서 동일함

- 성인 HSCT 수여자와 비슷하게, 성인 신장 이식 수여자 적응증 허가신청 시에 유효성에 관한 E-R 분석이 포함되었으며, 3상 임상시험 (P002) 결과에 따르면 E-R 분석에서 전체 관측 노출량 범위에 걸쳐, 유효성에 관한 노출 의존성은 관찰되지 않았음

- 소아 KT 수여자에 대해 제안된 용법·용량은 체중 40 kg 이상인 소아 환자를 포함하며, 해당 체중 기준은 청소년기의 PK가 일반적으로 성인의 PK와 일치함. 이는 40 kg 이상의 체중 제한이 성인 KT 연구(P002)에서 연구된 가장 낮은 체중과 유사하다는 점을 고려한 것임

- LET는 일반적으로 성인 KT 수여자에서 내약성이 우수한 것으로 나타났음(P002). 따라서 소아 KT 수여자에서의 LET 노출은 성인 이식 집단에서의 노출과 유사하며, 유효성과 내약성이 우수할 것으로 예상됨.

6.5. 유효성 및 안전성

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

• 신청 적응증을 입증하는 핵심 임상시험은 총 1편임

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

단계

시험

(번호)

시험목적

디자인

대상

환자

투여용량, 방법

및

투여기간

평가항목

[MK-8228-030]

동종 조혈모세포이식(HSCT) 후 거대세포바이러스(CMV) 감염 및/또는 질환 발생의 위험이 있는 출생 시부터 18세 미만 소아 시험대상자에서 letermovir의 약물동태학, 유효성, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 제2b상, 공개-라벨, 단일군 임상시험

*CSR

‧ P030MK8228   : 데이터베이스 잠금시점 2023.09.12. (이식 후 48주차까지 안전성 분석 포함한 최종 분석보고서)

2b

MK-8228-030

동종 HSCT를 받고 CMV 감염 및/또는 질환 위험이 있는 소아(출생 시부터 18세 미만) 시험대상자에서,

<일차>

- 연령군으로 분류된 소아 시험대상자에서 letermovir의 PK 평가

<이차>

- AE를 경험한 시험대상자 비율을 토대로 이식 후 48주차까지 letermovir의 안전성과 내약성을 평가

- 이식 후 14주차(약100일)까지 및 이식 후 24주차(약6개월)까지임상적으로 유의한 CMV 감염을 예방하는 letermovir의 유효성을 평가

Letermovir 경구 granule의 맛과 수용 가능성을 평가

공개-라벨,

단일군,

11개 국가, 40개 기관

첫 동종 HSCT를 받은 남성 및 여성 수여자로서 CMV 감염 및/또는 질환 위험이 있고 등록 전 5일 이내에 측정된 CMV DNA가 측정 불가능한 수준인 출생 시부터 18세 미만의 소아

<연령군 1>

12세 이상 ~ 18세 미만

<연령군 2>

2세 이상 ~ 12세 미만

<연령군 3>

출생 ~ 2세 미만

<시험약물>

- Letermovir (레테르모비르, LET, MK-8228)

‧정제 240 mg

‧granule 120 mg

‧granule 30 mg

‧granule 10 mg

‧IV 20 mg/mL

<투여용량>

- 연령/체중 기반

<투여경로>

경구 또는 정맥 내 점적주입

<투여기간>

- 1일 1회

- 이식 후 제1일부터 14주차(약 100일)까지

<일차>

- AUC0-24

- Cmax(경구 제형 투여자)

- Ceoi(정맥 제형 투여자)

- Ctrough

<이차>

- AEs

- 시험약 중단을 초래한 AEs

이식 후 14주차 및 24주차까지 CS-CMVi

맛(palatability) 척도로 평가한 점수

1) 목적 및 평가변수

- 동종 HSCT를 받고 CMV 감염 및/또는 질환 위험이 있는 소아(출생 시부터 18세 미만) 시험대상자에서,

일차 목적	일차 평가변수
연령군으로 분류된 소아 시험대상자에서 LET의 PK 평가	- AUC0-24, Cmax (경구 제형 투여), Ceoi (정맥 제형 투여), Ctrough
이차 목적	이차 평가변수
AE를 경험한 시험대상자 비율을 토대로 이식 후 48주차까지 LET의 안전성과 내약성을 평가	- AEs, 시험약 중단을 초래한 AEs
이식 후 14주차(약 100일)까지 및 이식 후 24주차(약 6개월)까지 임상적으로 유의한 CMV 감염의 예방에 대한 LET의 유효성을 평가	- CS-CMVi(문서화된 CMV 바이러스혈증에 대한 PET 시작 및/또는 CMV 말단 장기 질환)
LET 경구 granule의 맛과 수용성을 평가	맛(palatability) 척도로 평가한 점수

2) 시험 방법

① 시험 디자인

- 3개 연령군으로 구성됨.

‧ 연령군 1: 12세 이상~18세 미만(청소년)

‧ 연령군 2: 2세 이상~12세 미만(어린이)

‧ 연령군 3: 출생 시~ 2세 미만(신생아, 영아, 소아)

- 연령군 1부터 시험대상자 등록이 시작되어 더 어린 연령군으로 순차적 등록이 진행됨.

‧ 연령군 1 및 연령군 2의 경우, 첫 시험대상자 6명(패널 A)에서 PK를 평가하여 해당 군의 나머지 시험대상자(패널 B) 등록 전에 용량을 확증하였음.

‧ 연령군 3에서는 첫 시험대상자 3명의 PK를 평가하여 이 군의 나머지 시험대상자 5명을 등록하기 전에 용량을 확증 또는 조절하였음.

② 시험대상자

(선정기준)

- 이식 후 28일 이내에 등록한 첫 동종 HSCT를 받은 수여자로서 CMV 감염 및/또는 질환 위험이 있고 등록 전 5일 이내에 측정된 CMV DNA가 측정 불가능한 수준인 출생 시부터 18세 미만의 소아

·연령군 1: 등록 전 90일 이내에 문서화된 CMV IgG 혈청 양성 상태[R+]

·연령군 2 및 3: 등록 전 90일 이내에 문서화된 CMV IgG 혈청 양성 상태[R+] 및/또는 등록 전 1년 이내에 문서화된 CMV IgG 혈청 양성인 공여자로부터 이식을 받은 수여자[D+]

(주요 제외기준)

- 이전 동종 HSCT

- 등록 전 6개월 이내에 CMV 말단 장기 질환 병력

- 문서화된 ICF 동의 또는 HSCT 절차(더 빠른 시점 기준)~등록 시점까지 어느 시점이든 CMV 바이러스혈증 증거

- 등록 전 5일 이내 중증 간장애(Child-Pugh 등급 C)

- 등록 전 5일 이내 혈청 AST 또는 ALT > 5 x ULN 또는 혈청 총 빌리루빈 > 2.5 x ULN

- 등록 전 5일 이내 신 대체 요법을 받았거나, CrCl ≤ 10 mL/min인 신장애 말기

- 중등증 간장애 및 중등증~중증 신장애를 동시에 가진 경우

- 등록 전 7일 이내 ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, acyclovir(HSV/VZV 예방에 대한 권장용량보다 더 높은 용량), valacyclovir(HSV/VZV 예방에 대한 권장용량보다 더 높은 용량) 및 famciclovir을 투여받은 경우

- 등록 전 30일 이내 cidofovir, CMV 면역글로불린, 임상시험용 CMV 항바이러스제/생물학제제, rifampin 및 기타 강력한 또는 중등도의 유도제를 투여받은 경우

(시험대상자 수)

- 계획된 등록 대상자 수: 60명

- 등록된 대상자 수: 65명

‧ 연령군 1- 28명

‧ 연령군 2- 29명

‧ 연령군 3- 8명

③ 통계적 및 분석 방법

(약동학 분석)

[레테르모비르(LET)]

- 일차 PK 변수: 항정상태의 혈장 AUC0-24, Cmax(경구 제형), Ceoi(IV 제형), Cthrough

- 이차 PK 변수: t1/2, CL/F(경구 제형), CL(IV 제형), Vd/F(경구 제형), Vd(IV 제형)

[Hydroxypropyl betadex(HPCD)]

- 정상 상태의 HPCD PK 규명을 위해 LET IV 제형을 최소 4일 연속 투여한 연령군 3의 시험대상자에서 혈장 HPCD 농도를 측정함.

(유효성 분석)

- FAS 집단*에서 이식 후 14주차(~100일)까지 및 24주차(~6개월)까지 임상적으로 유의한 CMV 감염(CS-CMVi)**를 경험한 시험대상자 비율과 95% 신뢰구간

* FAS 정의: 시험약을 투여받고, 1일차에 CMV 바이러스 DNA가 검출되지 않는 시험대상자

** CS-CMVi 정의

‧ 문서화된 CMV 바이러스혈증1) 및 시험대상자의 임상적 상태에 근거한 선제요법(pre-emptive therapy, PET)의 시작2) 및/또는

‧ CMV 말단 장기 질환3)의 발현

1) Documented viremia is defined as any detectable CMV viral DNA (including PCR results above or below the lower limit of quantification)

2) Initiation of PET in this study refers to the practice of initiating therapy with the following anti-CMV agents when active CMV viral replication is documented: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, and/or cidofovir

3) Protocol 030: Appendix 8 Definition of CMV Disease in Hematopoietic Stem Cell Transplant (HSCT) Recipients

- 결측 데이터 접근법

‧ 주분석: Non-Completer=Failure(NC=F), 실패는 CS-CMVi가 발생하거나, 임상시험을 조기 중단하거나, 해당 시점에 결과가 누락된 모든 시험대상자로 정의(즉, 데이터가 결측된 대상자를 실패로 간주)

‧ 기타 분석: Observed Failure(OF) 및 Data-As-Observed(DAO)

- 민감도 분석

‧ APaT 집단(1일차에 CMV 바이러스 DNA 검출 여부와 무관하게 시험약을 1회 이상 투여받은 모든 시험대상자)에서 NC=F 접근법에 따라 평가

(안전성 분석)

- APaT 집단을 대상으로 안전성 및 내약성을 평가

- AE, 실험실 검사, 활력 징후, ECG 측정 포함, 시험약 마지막 투여(치료 단계) 후 28일까지 수집

- 약물-관련 SAE 및 치명적인 경과를 보인 AE에 한하여 이식 후 제48주차 추적 관찰

(맛과 수용성 평가(Palatability and Acceptance Assessment, PAA))

- 경구 granule제를 투여받는 모든 시험대상자에 대해 Day 1 및 1주일 후 평가

(유전자형 내성 평가를 위한 CMV DNA 염기서열 분석)

- CMV 감염 방문시 시험대상자 검체에서 CMV terminase complex gene(UL56, UL89, UL51)의 유전자형 분석을 통해 LET 내성을 평가

3) 임상시험용 의약품, 용량 및 투여

① 임상시험용 의약품

- LET 경구 제형

‧ 정제 240 mg, 캡슐(granule) 120 mg, 30 mg, 10 mg

- LET IV 제형

‧ 용액 20 mg/mL vial

② 용법용량 및 투여기간

- 경구 제형

‧ 연령군 1: 정제(우선) 또는 granule제(정제를 삼킬 수 없거나 어려워하는 경우)

‧ 연령군 2 및 3: granule제만 허용

‧ 정제는 음식과 상관없이 투여, granule제는 연화식을 사용하여 경구 투여하거나 현탁액 상태로 위관/비위관을 통해 투여

- IV 제형

‧ 연령군 1, 2 및 3: 삼킬 수 없는 경우/위관 또는 비위관을 사용할 수 없는 경우 및/또는 경구 제제의 흡수를 방해하는 상태(예: 구토, 설사, 또는 흡수장애 상태)인 경우, 주사 제형으로 시작하거나 변경할 수 있음.

‧ 60분에 걸쳐 정맥 내 주입함.

‧ IV 제형의 사용은 일반적으로 4주 이하로 제한되어야 하며, 시험대상자가 삼킬 수 있는 상태 및/또는 IV 제형을 투여해야 하는 상태가 해소된 경우, 가능한 빨리 경구 제형으로 전환해야 함.

- 12세 이상은 체중과 무관하게, 12세 미만은 연령/체중 기반 용량

- 1일 1회, 이식 후 14주차까지(약 100일)

(연령군 1 및 연령군 2의 모든 환자, 연령군 3의 첫 3명 환자)

(연령군 3의 나머지 5명 환자)

4) 결과

① 시험대상자 분포, 인구 통계학 및 베이스라인 특성

(시험대상자 분포)

- 등록된 시험대상자: 총 65명 (연령군 1- 28명, 연령군 2- 29명, 연령군 3- 8명)

- 시험약을 1회 이상 투여받은 시험대상자: 총 63명(연령군 1- 28명, 연령군 2- 27명, 연령군 3- 8명)

- 시험대상자 분포는 3개 연령군에서 대체로 유사하였음.

<시험대상자군>

<시험대상자 분포: 무작위배정 참가자>

(노출 기간)

- 투여 기간 중앙값(범위)

‧ 경구 또는 IV 제형 (63명): 84일(3~102일)

‧ 경구 제형 (61명): 76일(1~102일)

‧ IV 제형 (24명): 20일(2-32일)

- 두 제형에 대한 노출은 3개 연령군 전반에 걸쳐 대체로 유사하였음.

<LET 투여 경로에 따른 노출: APaT>

(인구 통계학 및 베이스라인 특성)

- 전체 3개 연령군에서 인구통계학 및 베이스라인 특성은 전반적으로 서로 유사하였음.

- 시험 등록 시점에 가장 빈번하게 사용하고 있던 면역억제제는 CsA(66.7%)였음.

- 대부분 수여자의 CMV 혈청 상태는 양성(R+) (88.9%)이었고, 등록일(1일차)에 CMV DNA가 측정 가능한 수준이었던 시험대상자는 7명(11.1%)이었음.

- 가장 흔한 HSCT 주요 사유는 급성 골수성 백혈병(17.5%)과 재생불량성 빈혈(9.5%)이었음.

② 약동학

- 최종 non-compartment analysis PK 분석은 집중 PK 샘플링을 수행하고, 집중 PK 샘플링 당일에 누락된 PK 샘플이 없는 PP 집단의 하위군(n=36)을 대상으로 수행됨.

- P030 시험에서 평가된 용량을 투여한 소아 (출생 시부터 18세 미만) HSCT 수여자에서 관측된 LET 노출량은 대체로 성인 HSCT 수여자의 참조 노출 범위에 포함되었음.

<소아 HSCT 수여자의 연령군 1, 2 및 3에서 LET의 1일 1회 경구 또는 정맥 투여 후 혈장 LET AUC0-24(n=36); 성인 HSCT 수여자의 LET 480 mg 경구 또는 정맥 투여 후 참조 노출 범위와 비교 >

(Hydroxypropyl betadex 혈장 농도)

- 연령군 3에서 LET를 IV 투여받은 3명에서 측정된 혈장 HPCD 농도는 LET 주사 제형의 첨가제로서 HPCD을 함량을 고려했을 때 예측된 바와 일치하였고, 의미있는 축적은 시사하지 않았음.

<출생 시부터 2세 미만 소아 HSCT 수여자에 LET를 IV 투여한 후 측정된 하이드록시프로필 베타덱스의 혈장 농도 (연령군 3, 총 3명, 용량당 1명)>

③ 유효성

(CS-CMVi)

- FAS 집단에 대해 NC=F 접근법으로 분석했을 때,

‧ 이식 후 14주 동안 CS-CMVi를 경험한 시험대상자 백분율 19.6%(11/56명), 95% CI: 10.2, 32.4

↳ 문서화된 CMV 혈증에 근거한 PET의 개시 7.1%(4명)

‧ 이식 후 24주 동안 CS-CMVi를 경험한 시험대상자 백분율 25.0%(14/56명), 95% CI: 14.4, 38.4

↳ 문서화된 CMV 혈증에 근거한 PET의 개시 10.7%(6명)

- CS-CMVi를 경험한 시험대상자 백분율은 3개 연령군 간 비슷하였으며, CMV 말단 장기 질환 증례는 관찰되지 않음.

<이식 후 14주 기간에 임상적으로 유의한 CMV 감염을 경험한 시험대상자의 비율>

(NC=F 접근법, FAS 집단)

<이식 후 24주 기간에 임상적으로 유의한 CMV 감염을 경험한 시험대상자의 비율>

(NC=F 접근법, FAS 집단)

- OF 및 DAO 접근법을 사용한 분석 결과는 NC=F 접근법에 의한 분석 결과와 일치하였음.

- 민감도 분석 결과, APaT 집단에서 CS-CMVi를 경험한 시험대상자 백분율은 FAS 집단의 결과와 일치하였음.

- 하위군 분석: 하위군을 구성하는 시험대상자 수가 적기 때문에(≤3), 시험대상자 특성(성별, 인종, 공여자/수여자의 혈청 상태)에 따른 유효성 평가 변수에 관한 하위군 분석에서 의미있는 결론을 도출하는 것은 불가능하였음.

(바이러스 내성)

- CMV 감염 방문 시 수집된 검체에 대해 바이러스 내성 유전자 표현형 분석을 실시한 시험대상자 12명(1일차 CMV DNA가 측정 불가능한 수준인 시험대상자 6명, 1일차 CMV DNA 혈증이 있던 시험대상자 6명) 중, 내성 분석에 이용 가능한 유전자 서열 데이터가 확보된 시험대상자는 10명이었음.

- pUL56에서 검출된 LET 내성-관련 아미노산 치환의 대립유전자 빈도가 밸리데이션된 분석 임계치인 5%를 초과하는 시험대상자 2명

‧ 연령군 1: 1명, 54일차, R369S 치환이 검출

‧ 연령군 3: 1명, 129일차, C325W 치환이 검출

- pUL51 또는 pUL89 terminase subunit에서는 알려진 LET 내성-관련 치환이 관찰되지 않았음.

④ 안전성

(이상반응)

- 모든 시험대상자에서 치료단계 중 AE를 보고하였음.

<이상사례에 대한 연령군 내 분석 결과: APaT, 치료단계>

▸가장 빈번하게 보고된 이상사례

- 치료단계 중에 전체 연령군에 걸쳐 가장 빈번하게 보고된 AE는 빈도 내림차순으로 구토 (58.7%), 발열 (42.9%), 설사 (38.1%), GVHD (38.1%), 복통 (28.6%), 오심(28.6%) 등의 순이었음.

<약물-관련 이상사례가 발생한 시험 대상자: APaT, 치료단계>

▸사망

- 치료단계 중 4명(연령군 1- 3명, 연령군 2- 1명)

↳ 사망 원인:	(1) 칸디다 염 및 다발성 장기 기능 장애 증후군; (2) 이식 후 림프증식성 질환 및 간비장 칸디다증; (3) 급성 골수성 백혈병 재발; (4) 패혈성 쇼크

- 치료단계 이후 2명(연령군 1- 1명, 연령군 2- 1명)

↳ 사망 원인: (1) 급성 림프구성 백혈병 재발; (2) 혈전성 미세혈관병증

- 이들 AE 중 시험자에 의해 약물-관련성이 있다고 판단된 AE는 없었음.

▸중대한 이상사례

- 치료단계 중 35명(55.6%), 가장 빈번하게 보고된 SAE는 발열(7.9%)과 GVHD(4.8%)였음.

- 약물-관련 SAE(심방세동, 혈중 빌리루빈 상승)가 2명(연령군 1)에서 보고되었으며 둘 다 해소되었음.

- 치료단계 이후 3명(연령군 1, 2, 3- 각 1명)

↳ (1) 치명적 경과를 가진 급성 림프구성 백혈병 재발, (2)기기 관련 패혈증, (3) 자가면역성 용혈성 빈혈; 약물-관련성이 있다고 판단된 SAE는 없었음.

<약물-관련 중대한 이상사례가 발생한 시험 대상자: APaT, 치료단계>

▸임상적 관심 대상 이상사례(Events of clinical interest, ECI)

‧ 잠재적 DILI 사건: 2명(연령군 1)

↳ 1명은 시험약 투여 개시 전인 스크리닝 기간 중 ECI 기준이 충족되었으며, 임상 시험자는 해당 결과가 임상적 유의성이 없다고 판단함.

↳ 다른 1명의 경우, ECI는 치명적 결과를 가진 SAE(간비장 칸디다증)으로, 약물-관련성이 없다고 판단함.

* 잠재적 DILI 정의: 계획서에 지정된 또는 예정되지 않은 실험실 검사 결과에 따라 AST 또는 ALT가 ULN 3배 이상으로 상승하고 총 빌리루빈이 ULN 2배 이상으로 상승함과 동시에, ALP는 ULN 2배 미만인 경우

⑤ 기타 분석

(LET 경구 granule제의 맛과 수용 가능성)

- 1일차와 7일차에 질문지를 사용하여 LET 경구 granule제의 맛과 수용 가능성을 평가하였으며, 시험대상자 중 대부분은 어느 시점에서도 경구 granule 복용 시의 문제를 보고하지 않았음.

6.5.3. 비핵심임상시험(Non-pivotal studies) (신약만 해당)

• 해당사항 없음

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies) (신약만 해당)

• 해당사항 없음

6.5.5. 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서 (신약만 해당)

• 해당사항 없음

6.5.6. 시판 후 경험에 대한 보고서(CTD 5.3.6) (신약만 해당)

• 해당사항 없음

6.5.7. 유효성 결과에 대한 요약 및 결론

• P030에서 소아 HSCT 수여자에서 CS-CMVi를 예방한 LET의 유효성은 중추적 3상 시험의 성인 HSCT 수여자에서 입증된 유효성과 일치하였음

• P030 시험의 PK 데이터를 기반으로 소아 HSCT PopPK 모델을 확립하여 소아 HSCT 수여자를 위한 1일 1회 경구 및 IV 투여용 권장 용량 선택을 뒷받침하였고, 이 용량으로 달성된 LET 노출은 성인 HSCT 수여자에 대한 노출과 유사할 것으로 예상됨

6.5.8. 안전성 결과에 대한 요약 및 결론

• LET는 CMV 감염 및/또는 질환 위험이 있는 소아(출생 시부터 18세 미만) 동종 HSCT 수여자에서 전반적으로 내약성이 양호하였음

• 이식 후 제48주까지 관찰된 전반적 안전성 프로파일은 이식 후 24주차까지 관찰된 것과 대체로 일치하였으며, 새롭게 발견된 안전성 우려는 없었음

• 소아 집단에서 확인된 안전성 프로파일은 대체로 성인에서의 안전성 프로파일과 일치하였으며, 소아 집단에서 새롭게 발견된 안전성 검토 항목은 없었음

6.5.9. 유익성-위해성 평가(CTD 2.5.6) (신약만 해당)

• 해당사항 없음

6.6. 가교자료 (신약만 해당)

• 해당사항 없음

6.7. 임상에 대한 심사자의견

•  유효성과 관련하여,

- 출생 시부터 18세 미만의 소아 동종 HSCT 수여자를 대상으로 한 임상시험(2상, P030)에서, LET를 연령 및 체중 대역에 따른 용량으로 이식 후 14주(약 100일) 동안 1일 1회 경구 투여 또는 정맥 내 주사한 결과, 유효성 평가변수인 이식 후 14주차 및 24주차까지 임상적으로 유의한 CMV 감염(CS-CMVi)이 발생한 환자 비율은 각각 19.6% 및 25.0%였음

- 동종 HSCT 이식 소아에서의 유효성 평가 결과는 성인 HSCT 수여자를 대상으로 수행한 핵심 임상시험(P001)에서의 1차 유효성 평가변수(이식 후 24주까지 CS-CMVi 환자 비율)와 비교했을 때, 소아 HSCT 수여자에서도 CMV 감염 및 질환 예방에 있어 유사한 유익성을 기대할 수 있을 것으로 예측됨

• 안전성과 관련하여,

- 소아 대상 임상시험(P030)에서 LET 투여와 관련된 사망은 보고되지 않았으며, 이상사례 및 중대한 이상사례 발현율 및 다빈도 이상사례 등을 포함하는 안전성 프로파일은 성인 HSCT 수여자 대상 임상시험(P001)에서 확인된 것와 전반적으로 유사한 것으로 나타남

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

• 제출

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

• 기허가 품목과의 허가사항 비교표 제출

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

□ 품목 개요

회사명	한국엠에스디(주)	허가일	2018.12.26.
제품명	프레비미스정240밀리그램(레테르모비르) 프레비미스정480밀리그램(레테르모비르) 프레비미스주(레테르모비르)	위해성관리계획 번호 (버전, 날짜)	v8.1 (2025.08.06.)
주성분 및 함량	• 프레비미스정240밀리그램 - 이 약 1정(618.0 mg) 중, 레테르모비르 240.0밀리그램 • 프레비미스정480밀리그램 - 이 약 1정(1229 mg) 중, 레테르모비르 480.0밀리그램 • 프레비미스주 - 이 약 1mL 중, 레테르모비르 20.0밀리그램
효능·효과 (변경)	1. 조혈모세포이식(HSCT) 수여자의 거대세포바이러스(CMV) 예방 동종조혈모세포이식(HSCT)을 받은 성인 및 소아 거대세포바이러스(CMV)-혈청 양성[R+] 환자에서 거대세포바이러스(CMV) 감염 및 질환의 예방 2. 신장이식 수여자의 거대세포바이러스(CMV) 예방 거대세포바이러스(CMV) 혈청 양성인 공여자로부터 신장이식을 받은 성인 및 소아 거대세포바이러스(CMV) 혈청 음성 환자[D+/R-]에서 거대세포바이러스(CMV) 질환의 예방

□ 안전성 검토항목 및 조치계획

안전성 검토항목	의약품 감시계획	위해성 완화 조치방법*
1. 중요한 규명된 위해성
-	-	-
2. 중요한 잠재적 위해성
-	-	-
3. 중요한 부족정보
-	-	-

* 첨부문서, 환자용 사용설명서, 의·약사 등 전문가용 설명자료, 안전사용보장조치 (해당 의약품을 사용하는 환자에 대한 교육자료, 해당의약품을 진단·처방하는 의사 및 조제·복약지도 하는 약사에 대한 교육자료 등)